骨转换标记物与2型糖尿病微血管并发症的关系

刘雨轩，刘晓燕，高 宇，孙志新

（承德医学院附属医院内分泌科，河北承德 067000）

骨质疏松症是一种年龄相关性疾病，特点是骨量减少和骨的显微结构发生改变[1]。2型糖尿病同样是一种常见的与年龄相关的疾病，有证据表明2型糖尿病患者骨脆性增加，导致骨折风险增加[2]。骨转换标记物（bone turnover markers，BTMs）是骨细胞分泌的肽，研究显示BTMs是骨质疏松症和骨质疏松性骨折的独立预测因子[3]。BTMs与糖代谢密切相关，且目前BTMs中的羧基末端胶原交联肽（carboxy-terminal collagen crosslinks，CTX）已被提议作为糖尿病患者骨折的预测因子[4]，但目前BTMs与糖尿病微血管并发症相关性的研究仍较少。为此，本研究检测了2型糖尿病微血管并发症患者的BTMs，为评估BTMs与糖尿病微血管并发症的关系提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2017年12月至2018年9月，在承德医学院附属医院内分泌科住院治疗的2型糖尿病患者146例。合并糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）和/或视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）的2型糖尿病患者77例为实验组；对照组69例，尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin/creatinine ratio，UACR）在正常范围，且未合并DN和/或DR的2型糖尿病患者。

1.2 入选标准

1.2.1 纳入标准：符合世界卫生组织1999成人2型糖尿病诊断标准；年龄18～80岁；DR诊断依据2014年我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南，使用数字眼底造影检查仪检查是否存在眼底微血管病变；DN，各临床指南和专家共识均推荐UACR，其中3次结果中至少2次超过30mg/g确诊DN。

1.2.2 排除标准：以往曾服用影响骨代谢的药物；患有甲状腺及甲状旁腺疾病、库欣综合征、结缔组织病；恶性肿瘤病史者；近期有严重感染、手术、创伤等或其它应激情况。

1.3 观察指标和检测方法 收集患者一般资料，包括年龄、血压、糖尿病病程和体质指数（body mass index，BMI）等。

抽取患者空腹静脉血，采用全自动生化分析仪检测糖化血红蛋白（hemoglobin Alc，HbA1C）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、甘油三酯（triglyceride，TG）、尿酸（uric acid，UA）、血尿素氮（bloo urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，CRE)等指标；放射免疫测定法检测25-羟维生素D，电化学发光法测定骨钙素N-MID片段以反映骨钙素（osteocalcin，OC）水平，FRELISA血清β-胶原特殊序列试剂盒检测CTX，定量夹心酶免疫测定技术检测I型前胶原氨基端延长肽（procollagentype I N-terminal propeptide，P1NP）。留取患者清晨清洁中段尿液，采用酶比色法测量并计算尿微量白蛋白。采用法国MEDILINΚ公司OSTEOCORE双能X射线骨密度仪测定患者左侧髋关节骨密度（bone mineral density，BMD）。

1.4 统计分析 统计分析使用SPSS软件（版本22.0）。计量资料中符合正态分布以（±s）表示，行t检验；不符合正态分布的以中位数（四分位数间距）表示，行Mann-WhitneyU检验；采用Logistic回归分析分析糖尿病微血管并发症的危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者年龄、BMI、血压比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；实验组患者的病程明显长于对照组（P＜0.05）。见表1：

表1 两组患者一般资料比较（±s ）

表1 两组患者一般资料比较（±s ）

一般资料 实验组（n=77） 对照组（n=69） P年龄（岁） 60.54±8.57 58.78±9.16 0.235病程（年） 14.30±6.76 9.46±6.06 0.000 BMI（kg/m2）25.71±3.2125.59±3.390.828收缩压（mmHg） 138.32±15.81 145.59±18.34 0.11舒张压（mmHg） 82.77±12.33 84.52±12.19 0.389

2.2 两组患者代谢因子及BTMs比较 两组患者HbA1c、UA、BUN、CRE、TG、TC、HDL-C、LDL-C、PINP、25-羟维生素D、左髋关节BMD比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；实验组患者CTX明显高于对照组，OC明显低于对照组（P＜0.05）。见表2：

表2 两组患者代谢因子及BTMs比较

2.3 Logistic回归分析结果 以CTX、OC、病程为自变量，以是否合并微血管病变为因变量，进行Logistic回归分析，结果显示血清CTX、病程是2型糖尿病合并微血管病变的危险因素，血清OC是2型糖尿病合并微血管病变的保护因素。见表3：

表3 Logistic回归分析结果

3 讨论

研究发现，糖代谢与骨代谢可相互影响、相互作用，骨代谢与糖尿病风险之间存在相互关系[5]。有研究报道，2型糖尿病与骨转换率改变有关，一些对2型糖尿病患者的队列研究，以及使用瘦素缺陷2型糖尿病小鼠模型的研究，均发现了骨转换的减少[6-7]。另一方面，也有证据提示骨可以影响糖脂代谢，例如，成骨细胞分泌的OC是葡萄糖和脂肪代谢的关键调节因子[8-9]。目前，随着糖尿病发生率的升高，糖尿病并发症的发生率亦随之增加，而确定可能与DN或DR相关的骨代谢生物标记物的研究较少。

本研究分析了临床中常用的BTMs与2型糖尿病患者并发微血管并发症的相关性。结果显示，合并DN和/或DR的2型糖尿病患者，血清CTX明显升高。文献指出，血清CTX是反应骨吸收的高度敏感和特异性标记物[4，10-11]，血清CTX的水平直接反映破骨细胞活性，合并DN和/或DR的2型糖尿病患者血清CTX的升高提示此类人群有更高的骨量减少的风险，应重视骨骼疾病的预防。同时，本研究Logistic回归分析结果显示血清CTX是2型糖尿病患者并发微血管病变的危险因素，2型糖尿病患者血清CTX水平升高时应警惕发生微血管并发症。但本研究中CTX的OR值偏大，可能与本研究的样本量较小有关，应进一步探索CTX与糖尿病微血管并发症风险的关系。

本研究还发现，合并DN和/或DR的2型糖尿病患者，血清OC明显降低，Logistic回归分析结果显示血清OC是2型糖尿病患者并发微血管病变的保护因素，说明2型糖尿病患者血清OC水平降低可能提示较高的微血管并发症发生风险。但是，OC在骨基质中的确切作用仍不清楚，虽然目前的学说认为OC对骨矿化的抑制作用可能远低于保护作用[12]，但OC对于糖尿病患者骨质疏松的情况及微血管并发症的预测价值仍须谨慎应用，并且仍有待进一步实验研究来验证。

此外，本研究发现糖尿病微血管并发症组患者病程较长，且病程是2型糖尿病患者并发微血管病变的危险因素，再次提醒临床注意病程长的2型糖尿病患者，采取积极措施以减缓微血管病变的发生发展。

综上所述，本研究结果提示BTMs中的OC、CTX及糖尿病病程与2型糖尿病患者微血管并发症发生风险有关，但仍需要更大样本量的前瞻性研究来验证本研究的发现，为将BTMs应用在2型糖尿病患者微血管并发症风险的评估，提供更明确的方向。