莫西沙星与四联抗结核药物治疗难治性结核性脑膜炎的疗效观察

宋中立

郑州市第六人民医院，河南 郑州 450001

结核性脑膜炎是肺外结核病一种，该病起病多缓慢，早期临床症状隐匿，很容易延误诊断和治疗，中期患者病情较为严重，可表现为头痛、呕吐、发热以及脑神经障碍症状等，造成中枢神经系统严重损伤，患者预后一般不佳，致残率和致死率均较高[1-4]。结核性脑膜炎常规以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇四联抗结核药物治疗为主，但是研究发现常规药物对于难治性结核性脑膜炎的治疗效果并不十分满意[5-9]，莫西沙星是一种氟喹诺酮类药物，血脑屏障透过能力较强，并且还不易与抗结核药物产生交叉耐药性，进而发挥结核分枝杆菌的抑制作用[10-16]。本研究通过观察莫西沙星与四联抗结核药物对难治性结核性脑膜炎患者的疗效，为其治疗方案的选择提供临床依据。

1 对象及方法

1．1 研究对象 选取2015-07—2017-12郑州市第六人民医院收治的难治性结核性脑膜炎107例患者作为研究对象，均符合临床诊断标准[5]，排除合并颅内肿瘤、心肝肾功能严重异常、药物过敏以及HIV阳性患者。随机数字法将所有研究对象分为观察组和对照组，观察组54例，男29例，女25例，年龄22～59(34.57±6.48)岁，病程4～13(6.70±1.36)个月，对照组53例，男29例，女24例，年龄23～58(35.79±6.35)岁，病程3～12(6.52±1.30)个月。2组患者一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，患者及家属均签署知情同意书。

1．2 治疗方法 2组患者入院后均根据病情给予对症支持治疗，并采用四联抗结核治疗，其中口服异烟肼片(广州白云山制药股份有限公司，国药准字 H44025337)，0.6 g/次，1 次/d；口服利福平片(常州制药厂有限公司，国药准字H32021677)，0.6 g/d，顿服；口服盐酸乙胺丁醇片(沈阳红旗制药有限公司，国药准字H21022349)，15 mg/kg，1 次/ d，顿服；口服吡嗪酰胺片(成都锦华药业有限责任公司，国药准字H51020877)，15 mg/kg，1 次/ d，顿服。观察组患者在此基础上静滴盐酸莫西沙星注射液(南京优科制药有限公司，国药准字H20130039)，0.4 g/次，1 次/d，巩固期间改为口服盐酸莫西沙星片(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20100158)，0.4 g/次，1 次/d。2组患者均治疗3个月。

1．3 观察指标 (1)临床疗效。显效：治疗后患者临床症状基本消失，脑脊液相关指标恢复正常；有效：治疗后患者临床症状以及脑脊液相关指标有所好转，但未达到正常；无效：治疗后患者临床症状以及脑脊液相关指标无改善，甚至加重。总有效例数=显效+有效。(2)脑脊液指标评价。分别对2组患者治疗前后脑脊液白细胞数、葡萄糖、氯化物、蛋白质以及压力进行检测，其中白细胞数、葡萄糖和氯化物检测使用光学显微镜，蛋白质检测采用全自动生化分析仪，压力检测采用脑脊液压力测量仪。(3)神经元特异性烯醇化酶(NSE)和神经生长因子(NGF)评价。ELISA法检测2组脑脊液NSE和NGF水平。

2 结果

2．1 2组疗效评价 观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2．2 2组脑脊液指标比较 2组治疗后脑脊液白细胞数、葡萄糖、氯化物、蛋白质和压力等水平明显改善，且观察组脑脊液白细胞数、蛋白质和压力低于对照组，而葡萄糖和氯化物则高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2．3 2组NSE和NGF比较 2组治疗后脑脊液NSE和NGF水平明显改善，且观察组脑脊液NSE和NGF低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

3 讨论

结核性脑膜炎由于结核分枝杆菌感染机体中枢神经系统，而发生的炎性反应性疾病，患者早期临床症状并不明显，导致诊断和治疗延误，随着病情的发展，患者在中晚期症状加重，脑实质一般会发生损害，常规抗结核药物治疗难以有效治疗，预后较差[16-27]。目前临床多采用抗感染药物联合用药治疗，但是很多药物无法有效通过血脑屏障，而无法到达病灶发挥药效，莫西沙星是一种氟喹诺酮类抗生素，抗菌能力强，不易与抗结核药物产生交叉耐药性，可有效抑制结核分枝杆菌[28-34]，并且莫西沙星还具有较强血脑屏障通过能力，保证药物到达病灶，对于促进结核性脑膜患者临床症状和体征的改善具有重要作用[35-46]。

表1 2组疗效评价 [n(%)]

表2 2组治疗前后脑脊液指标比较

注：与治疗前相比，aP<0.05，与对照组相比，bP<0.05

表3 2组治疗前后NSE和NGF水平比较

注：与治疗前相比，aP<0.05，与对照组相比，bP<0.05

本研究发现，观察组总有效率明显高于对照组，与漆伟男、李秀杰等[11-12]研究结果相符；本研究还发现，观察组治疗后脑脊液白细胞数、蛋白质和压力明显低于对照组，而葡萄糖和氯化物则明显高于对照组，与以往研究结果相符[13-14，47-60]，提示以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇为主的传统四联抗结核药物治疗虽然可以一定程度上控制病情，但对于难治性结核性脑膜炎的治疗效果并不理想，在此基础上加用莫西沙星药物，其较容易通过血脑屏障，在中枢神经系统中发挥抗菌作用和抗结核活性，进而提高脑脊液中葡萄糖和氯化物含量，有效减少机体感染并改善渗透压，进一步降低脑脊液压力，同时莫西沙星辅助治疗还可降低脑脊液白细胞计数和蛋白质含量，对于减少结核杆菌的感染作用以及保护血脑屏障具有积极意义[61-69]。

NSE是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种蛋白酶，在糖酵解途径起到重要作用，是神经系统损伤的敏感标志物，其水平异常升高表明机体神经元受到破坏[15]。NGF是中枢和周围神经元生长发育和维持功能的关键调节因子，当机体神经系统受损后，其水平会发生异常改变[16-17]。本研究发现，观察组治疗后脑脊液NSE和NGF明显低于对照组，说明莫西沙星与四联抗结核药物联合治疗可以更好地修复受损神经元，促进机体正常生理功能的恢复，缓解炎症反应，使其脑膜炎症状得到有效控制。

莫西沙星与四联抗结核药物联合治疗可改善难治性结核性脑膜炎患者脑脊液相关指标水平，有效提高治疗效果，促进神经系统功能的恢复。