抗高血压药物基因检测在中年高血压人群中的应用效果

李鹏飞 冷飞 季忠庶

[摘要]目的 探讨抗高血压药物基因检测在中年高血压人群中的临床价值。方法 选取2015年9月～2018年3月我院收治的90例未服用过降压药的中年高血压患者作为研究对象，根据治疗方法不同分为基因组（n=56）和对照组（n=34）。基因组患者根据抗高血压药物基因检测结果分为基因组DD型（n=22）、基因组ID型（n=23）、基因组II型（n=11），并根据检测结果给予相应的药物治疗，对照组患者进行传统降压治疗。比较两组患者的降压效果。结果 治疗4、6周时，基因组（DD型、ID型、II型）的收缩压（SBP）、舒张压（DBP）水平显著低于对照组（P<0.05）；治疗4周时，基因组的血压达标率显著高于对照组（P<0.05）；治疗6周时，两组的血压达标率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。結论 在基因检测指导下调整降压药剂量与类型能更有效地提高降压达标率，可以为高血压个体化治疗提供精准指导。

[关键词]抗高血压药物相关基因；高血压；基因多态性

[中图分类号] R544.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）4（a）-0049-04

[Abstract] Objective To explore the clinical value of antihypertensive gene detection in middle-aged hypertensive patients. Methods From September 2015 to March 2018， 90 middle-aged hypertensive patients who had not taken antihypertensive drugs in our hospital were selected as the study subjects， and they were divided into the gene group （n=56） and the control group （n=34） according to the different treatment methods. According to the results of gene detection of antihypertensive drugs， the gene group patients were subdivided into the gene group DD type （n=22）， the gene group ID type （n=23）， the gene group II type （n=11）， and the corresponding drug therapy was given according to the results of the test， the control group patients were treated with traditional hypotension therapy. The antihypertensive effects of the two groups were compared. Results The systolic blood pressure （SBP） and diastolic blood pressure （DBP） of the gene group （DD type， ID type， II type） were significantly lower than those of the control group after 4 weeks of treatment （P<0.05）. After 4 weeks of treatment， the blood pressure of the two groups was significantly higher than that of the control group （P<0.05）. At 6 weeks of treatment， there was no significant difference in blood pressure compliance rate between the two groups （P>0.05）. Conclusion Adjusting the dosage and type of antihypertensive drugs under the guidance of gene detection can improve the blood pressure reaching standard rate more effectively and provide accurate guidance for individual treatment of hypertension.

[Key words] Antihypertensive drug ralated genes； Hypertension； Gene polymorphism

高血压的患病率逐年上升，但其控制率提升明显偏低。传统降压治疗多依赖于医生经验，血压控制达标率不甚满意[1-3]。如何精准选择降压药、提升高血压的控制率是临床追寻的目标。药物作用于机体产生的效果差异最根本的原因在于药物相关受体和代谢酶的不同，而编码这些蛋白的基因发生缺失或者突变将会导致药物的受体敏感性和酶的活性发生变化。基因检测技术可以预先了解到机体基因相关位点的突变情况，从而指导医生快速选择适合患者的降压药物，为高血压个体化治疗开辟新路径。本研究通过对比分析经过基因检测并根据检测结果调整药物治疗方案和未经基因检测给予传统治疗患者的临床效果，探讨抗高血压药物基因检测在中年高血压人群中的临床价值，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2015年9月～2018年3月在葫芦岛市中心医院门诊就诊的90例未服用过降压药的中年原发性高血压患者。纳入标准：根据《中国高血压防治指南2010》中高血压诊断标准[4]，连续3次非同日坐位收缩压（shrink pressure，SBP）140～179 mmHg和舒张压（diastolic pressure，DBP）90～109 mmHg的轻中度原发性高血压患者。排除标准：①患有糖尿病等内分泌疾病者；②患有肾动脉狭窄及心、肝、肾功能不全者。

对56例高血压病患者进行抗高血压药物基因（CYP2C9*3、AGTR1、CYP2D6*10、ADRB1、ACE）检测并列为基因组，按ACE基因多态性分为II型（野生纯合子，即WW型）、ID型（突变雜合子，即WM型）、DD型（突变纯合子，即MM型）[5-6]。56例患者根据基因检测结果分为基因组DD型（n=22）、基因组ID型（n=23）、基因组II型（n=11）。将其余34例未行基因检测的患者列为对照组。基因组DD型患者中，男10例，女12例；平均年龄为（53.6±4.5）岁；SBP为（160.32±7.65）mmHg，DBP为（99.95±3.76）mmHg；心率为（75.3±8.5）次/min。ID型患者中，男11例，女12例；平均年龄为（54.3±5.1）岁；SBP为（158.75±7.32）mmHg，DBP为（98.63±3.28）mmHg；心率为（74.9±8.3）次/min；II型患者中，男6例，女5例；平均年龄为（53.8±4.9）岁；SBP为（159.54±7.33）mmHg，DBP为（98.89±3.57）mmHg；心率为（74.8±7.9）次/min。对照组患者中，男16例，女18例；年龄为45～64岁，平均（56.3±4.0）岁；SBP为（159.87±6.88）mmHg，DBP为（100.25±5.27）mmHg；心率为（75.0±8.5）次/min。基因组各分型患者与对照组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2治疗方案

两组患者第1周均给予贝那普利（北京诺华制药有限公司，国药准字 H20030514）10 mg/次，1次/d，第2周基因组依据基因分型调整降压药物，DD型维持原剂量；ID型调整贝那普利为15 mg/次，口服；II型暂停贝那普利，改为厄贝沙坦氢氯噻嗪片（杭州赛诺菲安特民生制药有限公司，国药准字J20080042）（150 mg+12.5 mg）1片/次，1次/d，口服。对照组维持原药物剂量，第3周对照组调整贝那普利为15 mg/d口服。第5周两组均加用CCB类药物非洛地平（阿斯利康制药有限公司，国药准字 H20030415）5 mg/d。

1.3观察指标

分析基因组患者的抗高血压药物基因多态位点分布情况（CYP2C9*3、AGTR1、CYP2D6*10、ADRB1、ACE），比较两组患者治疗前、治疗4及6周时的SBP、DBP水平。记录两组患者的血压达标比率，血压达标即SBP<140 mmHg，DBP<90 mmHg。

1.4统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件处理数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1基因组患者的抗高血压药物基因多态位点分布

3类抗高血压药物的5个基因多态性位点分布见表1。CYP2C9代表CYP2C9*3突变，AGTR1代表AGTR1（1166A>C）突变，β1受体阻断剂CYP2D6的代表CYP2D6*10突变，ADRB1代表为ADRB1（1165G>C）突变，ACE是以基因突变的I/D为依据。

2.2两组患者治疗前后血压的比较

治疗4、6周后，基因组（DD型、ID型、II型）和对照组的SBP、DBP水平与治疗前比较，均显著降低，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗4、6周时，基因组（DD型、ID型、II型）的SBP、DBP水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.3两组患者血压达标率的比较

治疗4周后基因组42例血压达标，达标率为75.00%（42/56），对照组18例达标，达标率为52.94%（18/34），两组比较差异有统计学意义（χ2=4.632，P<0.05）。治疗6周后基因组血压53例达标，达标率为94.64%（53/56），对照组29例达标，达标率为85.29%（29/34），两组比较差异无统计学意义（χ2=2.283，P>0.05）。

3讨论

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor antagonist，ARB）通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）发挥降压作用，其主要代谢酶为CYP2C9，酶活性受CYP2C9基因多态性影响。CYP2C9*3突变可导致酶活性下降，药物代谢减慢，部分ARB类药物血药浓度高，降压效果增强，与WW型相比，CYP2C9*3突变患者应适当减少药物剂量。本研究发现1例MM型和3例WM型，其突变率为4.46%，接近相关报道的2%～6%[7-8]，提示高血压患者CYP2C9基因突变率低，对ARB类药物多为正常代谢。AGTR1基因A1166C的基因多态性与AGTR1的反应性有关，其MM基因型较WM、WW基因型而言，对ARB的反应性更强，降压效果更好，但其突变率极低，本研究未发现A1166C基因MM型，仅发现7例WM型，提示大多数高血压患者对ARB类药物表现为正常反应。

临床中多数β受体阻滞剂是通过CYP2D6代谢，如美托洛尔、卡维地洛，CYP2D6基因突变会影响药物代谢的活性。WW型酶活性较高，药物代谢快，需使用药物常规剂量或较高剂量；MM型为突变纯合子型，可因代谢显著减慢，需使用较低剂量[9-10]。研究显示CYP2D6的突变以CYP2D6*10为主，本研究显示其突变率为60.71%，提示较多数高血压患者基因突变，应用β受体阻滞剂时需减量，避免药物代谢缓慢蓄积增加不良反应。而编码β1受体的ADRB1（1165G>C）基因与β1受体阻断剂的降压效应也是相关的。研究显示，MM型受体敏感性升高，β1受体阻断剂的降压效果更好，WM型受体敏感性正常，药效正常；WW型受体敏感性下降，药效略差。本研究顯示ADRB1基因突变率为68.75%，提示2/3以上的患者属于受体敏感性升高，药物效果佳。

血管紧张素转换酶（ACE）其合成主要受控于ACE基因，DD基因型人群的平均血清ACE水平高于II、ID基因型[11]，并干扰RAAS功能[12-13]。本研究显示D等位基因在高血压人群中分布频率为59.82%。在药物敏感性方面，DD基因型高血压患者的SBP、DBP较II型明显下降[14-15]，可以推论DD基因型患者应用ACEI类药物降压效果更明显。治疗4周后，基因组（DD型、ID型、II型）的SBP、DBP水平低于对照组（P<0.05），基因组的血压达标率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），提示通过基因型分组有针对性地调整药物在降压4周时已具有明显优势，分析原因主要在于基因分组下的个体化治疗方案，抗高血压药物基因检测缩短了临床观察时间，能快速、准确地调整方案，提高降压效率。治疗6周后，基因组（DD型、ID型、II型）的SBP、DBP水平低于对照组（P<0.05），但两组的血压达标率比较，差异无统计学意义（P>0.05），可能与样本量小有关，后续可以继续扩大样本量，进一步研究基因检测技术对临床血压控制效果，实现个体化治疗临床高血压。

综上所述，“基因导向”降压治疗的有效率明显高于传统降压治疗，高血压药物基因检测可以为降压治疗提供指导依据，使降压治疗更为个体化。

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（收稿日期：2018-10-31 本文编辑：祁海文）