乌司他丁对脓毒性休克病人肺毛细血管通透性和复苏效果的影响

周帆，黄云峰，王光林

脓毒性休克是一种急性危重性疾病，也是临床治疗的难题，虽然研究较多，但是对其病理、生理机制尚不明确，病死率较高，严重威胁病人的生命[1]。脓毒性休克多伴随全身炎症反应综合征，出现毛细血管通透性增加，及时恢复有效循环、使病人复苏，是改善病人病情的关键[2]。但是，复苏过程中会应用远超生理需求量的液体，会导致血管外肺水增加，氧合作用障碍、心脏负荷增加、组织水肿等，给复苏带来较大影响[3]。乌司他丁是脓毒症病人常用的治疗药物，具有广谱酶抑制作用。其还具有抗感染、抗氧化、免疫抑制等作用[4]。近年来，有些研究指出，乌司他丁可以通过抑制炎症反应来缩短病人休克恢复时间。因此，本研究进一步明确乌司他丁在脓毒性休克中的作用，观察其对肺毛细血管通透性和复苏效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2014年3月到2017年3月黄冈市中心医院重症医学科收治的脓毒性休克病人70例的临床资料，纳入标准：均符合脓毒性休克的诊断标准[5]。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求,征得病人或其近亲属同意并签署知情同意书。排除标准：恶性肿瘤者、严重心脏原发性疾病者、原发性肝功能异常者，对药物过敏者。根据是否给予乌司他丁将病人分为研究组，研究组36例，男性20例，女性16例；年龄范围为45～75岁；年龄(58.3±5.2)岁；急性生理学及慢性健康状况评分系统(Acute physiology and chronic health evaluation system，APACHE Ⅱ)评分范围为28～32分，评分(30.4±1.4)分；病因：腹腔感染者22例，肺部感染者11例，植入物感染者3例。对照组34例，男性19例，女性15例；年龄范围为44～75岁，年龄(57.9±4.7)岁；APACHE Ⅱ评分范围为28～32分，评分(30.5±1.3)分；病因：腹腔感染者20例，肺部感染者12例，植入物感染者2例。两组病人性别(χ2=0.056,P=0.813)、年龄(t=0.342,P=0.733)、APACHE Ⅱ(t=-0.314,P=0.754)、病因(χ2=0.390,P=0.823)等一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 方法两组病人根据脓毒性休克的诊疗标准治疗，均常规进行体液复苏、机械通气、抗感染治疗，并根据病人的情况给予补充电解质等。研究组：在上述基础上给予乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司，批号031612044)治疗，每次30万U，静脉注射，每天3次。

1.3 观察指标应用脉搏指示连续心排出量测定法测定治疗前及治疗24 h后血管外肺水指数(PVPI)、肺血管通透性指数(EVLWI)、心输出量(CI)、中心静脉压(CVP)、外周血管阻力指数(SVRI)。观察治疗过程中输入的晶体液总量、胶体液总量、清蛋白量、血管活性药物使用评分[6](平均动脉血压<70 mmHg为1分；多巴胺≤5 μg·kg-1·min-1或者应用多巴酚丁胺为2分；多巴胺>5 μg·kg-1·min-1或者应用肾上腺素≤0.1 μg·kg-1·min-1或者应用去甲肾上腺素≤0.1 μg·kg-1·min-1为3分；多巴胺>15 μg·kg-1·min-1或者应用肾上腺素>0.1 μg·kg-1·min-1或者去甲肾上腺素>0.1 μg·kg-1·min-1为4分)，观察两组治疗前和治疗24 h后氧合作用，吸入氧浓度低于50%时采用动脉血氧分压，当氧浓度≥50%时则应用肺泡-动脉氧分压差表示，比较两组治疗前和治疗24 h后乳酸水平、C反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)水平。

2 结果

2.1 血流动力学比较研究组PVPI、EVLWI改善优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组治疗CVP、CI、SVRI改善情况比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 脓毒性休克病人70例治疗前、后血流动力学指标改善情况比较

2.2 输入液体情况比较研究组胶体液体总量和清蛋白用量低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组晶体液体总量和血管活性药物使用评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组治疗24 h期间液体应用情况比较

2.3 氧合作用、乳酸及炎性指标比较研究组氧合作用、乳酸改善优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组炎性指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组氧合作用、乳酸和炎性指标比较

3 讨论

随着对脓毒性休克的逐渐认识，欧洲重症监护协会认为,确诊为脓毒症且伴随持续性的低血压，就可以进行容量复苏治疗，但是仍然需要使用升压药[7]，这提示了微循环的重要性，不能仅仅着眼于大循环，在稳定大循环的基础上积极改善微循环具有重要意义。脓毒性休克发生的病理基础是有效循环血容量减少，维护有效循环血容量需要考虑以下几个方面[8-9]，即(1)血容量：脓毒性休克多因摄入和补充不足，且有大量炎性液体渗出，组织间隙液体增加，有效循环血容量减少，因此恢复有效循环血容量是复苏的关键；(2)心脏泵血：脓毒性休克病人多伴随心肌损害，心脏泵血能力降低，心排出量减少，导致血液降低、器官血流重新分配，组织有效血流灌注减少，导致器官功能障碍；(3)外周循环阻力：脓毒性休克早期，病人会出现代偿作用，外周血管收缩、外周阻力增加，不利于血液循环，随着病情的发展，缺氧、酸中毒会明显夹杂着发生。因此，早期恢复血容量也需注意这三个方面。

乌司他丁是从人的尿液中提取出来的尿蛋白酶抑制剂，对多种蛋白酶活性具有抑制作用，稳定溶酶体膜，对溶酶体酶、多种炎性因子释放具有抑制作用，清除氧自由基，对免疫功能也有改善作用。乌司他丁对内皮功能具有保护功能[10-11]：(1)乌司他丁可以抑制脓毒症病理过程中的a1蛋白酶抑制剂的氧化灭活，抑制中性粒细胞弹性蛋白酶活性，降低对内皮细胞损伤；(2)乌司他丁可以下调细胞间黏附分子表达，降低白细胞、血管内皮细胞之间的黏附，减轻对血管内皮的损伤作用；(3)乌司他丁可以减轻血栓调节蛋白，对内皮细胞具有保护作用；(4)乌司他丁能抑制血管内皮细胞生长因子表达，降低内皮细胞数量，延缓内皮损伤，改善血管的通透性。本研究根据是否应用乌司他丁治疗分为两组，研究发现，研究组血流动力学改善明显优于对照组，说明乌司他丁治疗脓毒性休克效果较好，能有效降低血管通透性，改善病人血流动力学。分析其原因为[12]乌司他丁可以从多个方面改善内皮功能，降低血管损伤作用，进而改善血管通透性，因此病人血流动力学改善明显。本研究还发现，研究组胶体液总量和清蛋白输入量较少，氧合作用和乳酸优于对照组，说明乌司他丁治疗脓毒性休克能降低胶体液输入量和清蛋白输入量，改善氧合作用，分析其原因为乌司他丁能有效改善血管通透性，因此渗漏较少，复苏需要的胶体液量、清蛋白量较少，而血管通透性改善，血流动力学好转，有效循环血量改善，因此氧合作用明显改善，代谢也会改善，乳酸产生减少。

综上所述，乌司他丁治疗脓毒性休克效果较好，能有效改善肺毛细血管通透性，改善血流动力学，增强复苏效果。