初诊2型糖尿病平均血糖波动幅度影响因素分析

周建华 李晓华 贝鹏剑 李丽华

近年来，伴随着动态血糖监测(continuous glucose monitoring system，CGMS)的问世，人们对血糖波动的全貌有了更深入细致的了解，血糖波动作为评估血糖控制的一个新指标受到越来越多的关注。糖尿病控制与并发症研究(diabetes control and complications trial，DCCT)发现，总血糖暴露主要指HbA1c水平和糖尿病的病程，只能解释糖尿病视网膜病变发生风险的11%，其他独立于HbA1c的因素能够解释剩余89%的发生风险，血糖波动可能是这里重要的其他因素之一[1]。临床研究证实，血糖波动与糖尿病大血管并发症及微血管并发症密切相关[2～4]。本研究旨在探讨初诊2型糖尿病患者MAGE影响因素，为此类患者临床诊治提供指导。

对象与方法

1.研究对象：选取2015年11月～2017年11月于笔者医院内分泌科就诊的2型糖尿病患者100例。入选标准：①符合1999年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)2型糖尿病诊断标准；②新诊断或病程≤1年；③未经任何降糖药物治疗，未服用影响糖脂代谢类药物；④无低蛋白血症及贫血；⑤排除糖尿病急性并发症及其他可能影响糖代谢如肺感染、心力衰竭、肾衰竭等疾病。本研究经笔者医院伦理学委员会批准，患者及家属知情并同意本研究。

2.研究方法：两组患者均测量身高、体重、腰围，计算BMI，予CGMS监测72h评估MAGE，外周血检测总胆固醇(total cholesterol，TC)、TG、高密度脂蛋白-胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、LDL-C、HbA1c，并于72h后行馒头餐糖耐量试验(OGTT)及胰岛素释放试验检测胰岛功能。血脂分析采用全自动生化分析仪，HbA1c测定采用离子交换高效液相色谱分析法，静脉血糖测定采用葡萄糖氧化酶法，胰岛素、C肽测定采用电化学发光法。胰岛功能评估采用HOMA-IR=空腹胰岛素水平(fasting insulin level，FINS，mU/L)×FBG(mmol/L)÷22.5， HOMA-β=20×FINS/(FBG-3.5)，胰岛素分泌功能指数(△I120/△G120)=(P2hINS-FINS)/ (P2hPBG-FBG)。

结 果

1.研究对象的基本资料：对100例初诊2型糖尿病患者行CGMS,统计分析结果详见表1。

表1 研究对象的基本资料

2.多元线性逐步回归分析MAGE与胰岛功能相关性：以MAGE为因变量，HOMA-IR、HOMA-β、△I120/△G120、FINS为自变量，HOMA-β、△I120/△G120进入最终方程(P<0.01)，方程为：MAGE=8.042-0.388HOMA-β-0.444△I120/△G120，其中△I120/△G120与MAGE相关系数最大。

3.多元线性逐步回归分析MAGE与其他因素相关性：以MAGE为因变量，FBG、腰围、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1c、年龄为自变量， FBG、HbA1c进入最终方程(P<0.01)，方程为：MAGE=1.450+2.415FBG+0.236 HbA1c，其中FBG与MAGE相关系数最大。

4.FBG分层后多元线性逐步回归分析MAGE与其他因素相关性：以MAGE为因变量，FBG、腰围、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1c、年龄为自变量，FBG<8.0mmol/L组，腰围、BMI、HbA1c进入最终方程(P<0.01)，方程为：MAGE=5.994-0.113腰围+0.246BMI+0.351HbA1c，其中HbA1c与MAGE相关系数最大；8.0mmol/L≤FBG≤11.0mmol/L组，TG、年龄进入最终方程(P<0.01)，方程为：MAGE=4.754-2.472TG+0.043年龄，其中TG与MAGE相关系数最大；FBG>11.0mmol/L组，FBG、LDL-C进入最终方程(P<0.01)，方程为：MAGE=-0.302+4.938FBG +0.453LDL-C，中FBG与MAGE相关系数最大。

5.多元线性逐步回归分析FBG影响因素：以FBG为因变量，腰围、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1c、年龄为自变量，腰围、TG、HbA1c、年龄进入最终方程(P<0.01)，方程为：FBG=1.155-0.003年龄-0.005腰围0.212TG+0.036HbA1c，其中TG与FBG相关系数最大。

6.多元线性逐步回归分析HbA1c影响因素：以HbA1c为因变量，腰围、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FBG、年龄为自变量，LDL-C、FBG进入最终方程(P<0.01)，方程为：HbA1c=0.269+7.714FBG+0.652 LDL-C，其中FBG与HbA1c相关系数最大。

讨 论

2型糖尿病患者的血糖控制与慢性并发症的发生、发展密切相关。以往，HbA1c是评价血糖控制的金标准，CGMS问世以后，研究发现，血糖波动亦是评价血糖控制情况的重要指标。血糖波动也称血糖变异性，指血糖水平在其波动的高值和低值之间变化动荡的非稳定状态。CGMS配套的软件可提供诸多患者的血糖波动参数，如24h平均血糖水平(24h mean blood glucose，24hMBG)、平均血糖水平的标准差(standard deviation of mean blood glucose，SDBG)、最大血糖波动幅度(large amplitude of glycemic excursions，LAGE)、日间血糖平均绝对差(the mean of daily differences，MODD)以及MAGE等。MAGE是统计日内波动幅度大于设定值(一般设定为1个标准差)的血糖波动，以波动峰值到谷值的方向计算其波动幅度，MAGE为所有血糖波动幅度的平均值。它可以不依赖于血糖的整体水平真正反映血糖波动的程度，目前被认为是评估日内血糖波动的金标准[5～7]。Tong等[8]的一项纳入了228例糖尿病患者的研究表明，与其他血糖波动指数比较，MAGE与冠状动脉病变、脑卒中和慢性肾脏病显著相关，即MAGE的血管结局预测能力更强。然而，相较于HbA1c的测定，CGMS价格昂贵并且操作较复杂，并不能在临床广泛开展。因此，本研究探讨并分析初诊2型糖尿病患者MAGE影响因素，旨在为此类患者的临床诊治提供指导。

本研究显示，MAGE与HOMA-β、△I120/△G120呈正相关，而与HOMA-IR不相关，其中△I120/△G120与MAGE相关性最强。也就是说，初诊2型糖尿病患者的平均血糖波动幅度随着胰岛β细胞胰岛素分泌水平特别是晚相胰岛素分泌水平下降而增大，而与胰岛素抵抗程度无关。Kramer等[9]通过对61例早期2型糖尿病患者进行为期4周的胰岛素强化降糖治疗后发现，血糖波动可以通过胰岛β细胞分泌功能的改善而得到改变。Yuan等[10]也发现，新诊断2型糖尿病患者胰岛β细胞功能改善后，血糖波动得到有效的控制。Kohnert等[11]对59例2型糖尿病患者的横断面研究发现，基础β细胞功能和餐后β细胞功能均与MAGE相关，胰岛素敏感度指数与MAGE不相关，而餐后β细胞功能是口服降糖药物的2型糖尿病患者MAGE的独立影响因素。也有研究发现，血糖波动与餐后早相β细胞功能紊乱密切相关[12]。因考虑到2型糖尿病患者早相β细胞功能在糖耐量异常阶段就已减退甚或缺失，在糖尿病阶段胰岛素分泌高峰多在餐后2h左右出现，故本研究采用HOMA-β和晚相胰岛素分泌指数△I120/△G120来评价胰岛功能，但未评估早相胰岛素分泌指数也是本研究不足之处。

本研究发现，HbA1c、FBG是MAGE独立影响因素，且均与MAGE呈正相关，其中FBG与MAGE相关系数最大，也就是说，初诊的未经任何治疗的2型糖尿病患者FBG越高或者HbA1c越高，MAGE越大。一项291例针对老年男性2型糖尿病患者的研究表明，HbA1c 在7%以上的患者MAGE显著高于HbA1c<7%的患者，Pearson相关分析表明，MAGE与HbA1c显著相关(r=0.229，P<0.01)[13]。另一项108例针对2型糖尿病患者的研究表明，相较于HbA1c<7%的患者，HbA1c>7%的患者MAGE更高[14]。而Frch等[15]的一项关于餐前和餐后葡萄糖暴露、血糖波动和非血糖因素对有糖尿病和无糖尿病的个体的HbA1c的相对贡献的研究发现，血糖波动与HbA1c不相关。造成这些差异的原因可能和研究对象的选择不同、样本量的差异以及是否应用降糖药物有关。于是，本研究对FBG进行了分层，发现当FBG<8.0mmol/L时，HbA1c与MAGE相关性最强，FBG与MAGE不相关，当FBG>11.0mmol/L时，FBG与MAGE相关性最强，HbA1c与MAGE不相关，而当8.0mmol/L≤FBG≤11.0mmol/L时，FBG及HbA1c均与MAGE不相关。也就是说，当FBG<8.0mmol/L时，HbA1c越高，MAGE越大，当FBG>11.0mmol/L时，FBG越高，MAGE越大。

同时，本研究还对HbA1c和FBG的影响因素分别做了分析，对HbA1c影响因素分析发现，LDL-C、FBG与HbA1c呈正相关，其中FBG与HbA1c相关性最强。对FBG影响因素分析发现， TG、HbA1c与FBG呈正相关，其中TG与FBG相关性最强。也就是说，LDL-C越高，HbA1c越高，TG越高，FBG越高，FBG与HbA1c则互为正相关。糖尿病患者除了糖代谢紊乱外，还存在脂代谢的异常，血糖与血脂密切相关。Hussain等[16]研究结果显示，与HbA1c≤7%的患者比较，HbA1c>7%的患者胆固醇、LDL-C和LDL-C/HDL-C比值显著升高。可能机制为几乎所有糖尿病患者，无论是以胰岛素抵抗为主，还是以胰岛素分泌缺陷为主, 均存在明显的胰岛素作用不足[17]。

脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase, LPL)是水解TG的主要酶，LPL的合成分泌及活性都依赖胰岛素作用, 故高血糖时由于胰岛素作用下降, 富含TG的颗粒水解速度减慢, 直接导致血TG水平升高。正常代谢时2/3的LDL-C经受体通路清除，而高血糖时LDL-C本身的结构发生改变包括粒子体积变小、氧化修饰及非酶糖基化作用等，就会使其受体不易识别LDL粒子, 造成LDL受体通路清除受阻, 血中LDL的摄取和清除减慢，导致LDL-C水平升高。最近的研究则显示，肠细胞在2型糖尿病血脂异常中起主导作用，因为在高血浆游离脂肪酸和高葡萄糖的环境下，它增加了载脂蛋白B-48的产生[18]。而FBG与HbA1c的相关性，研究结果不尽相同。但大多数研究表明，FBG对HbA1c有着重要的贡献，但伴随HbA1c的高低，贡献的程度不一。Kikuchi等[19]研究发现，当HbA1c<8%时，FBG与HbA1c无相关性，而HbA1c>8%时，FBG与HbA1c呈正相关。Scheen等[20]的研究也发现，FBG对HbA1c的贡献随HbA1c的升高而增大。而Frch等[15]研究发现，在HbA1c<6.5%的2型糖尿病患者中，所有的血糖测量值均与HbA1c相关，餐前血糖和餐后血糖分别可以解释HbA1c变异的14%和18%，在HbA1c≥6.5%的患者中，这些血糖暴露占HbA1c变异的50%以上，并且餐前血糖和餐后血糖具有相同的相对贡献。

综上所述，对于初诊的未经治疗的2型糖尿病患者，MAGE随胰岛β细胞分泌功能特别是晚相胰岛素分泌指数降低而升高，HbA1c 、FBG是MAGE独立影响因素，其中FBG对MAGE影响最大，并且仅在FBG<8.0mmol/L时，MAGE随HbA1c升高而增大，而FBG与HbA1c密切相关，且二者均与血脂相关。因此，对于初诊2型糖尿病患者，积极的降脂、降糖特别是降低空腹血糖及保护胰岛功能的药物治疗，有望减少血糖波动，进而延缓慢性并发症的发生、发展。但本研究样本量较小，研究结果尚需要更大的样本量以及多中心的大型前瞻性研究来进一步证实。