基于决策树-马尔科夫模型的麻疹疫苗接种经济学评价*

曾雁冰 罗明梁 陈俊泽 何寒青 邓 璇 谢淑云 方 亚△

1.厦门大学公共卫生学院(361102) 2.浙江省疾病预防控制中心

【提 要】 目的 评估麻疹疫苗接种的成本-效益和成本-效果。方法 建立决策树-马尔科夫模型,以麻疹疫苗接种为研究策略,不接种为对照策略,以 2014 年浙江省出生人口数为队列人群,估计不同策略的长期成本和健康效果。采用净效益(NPV)、效益成本比(BCR)和增量成本效果比(ICER)进行策略间比较。通过敏感性分析评价各个参数的不确定性。结果 实施麻疹疫苗接种策略需投入1602.37万元。成本效益分析结果显示,以麻疹总体经济负担计算,在模拟期限内麻疹疫苗接种可获得137813.08万元的净效益,BCR为7.06。成本效果分析结果显示,接种麻疹疫苗可避免186534 例麻疹病例及3404例麻疹死亡病例,每投入85.90元可避免一例麻疹病例,每投入4707.31元可避免一例麻疹死亡。敏感性分析显示麻疫苗接种率和保护率是影响BCR的最主要因素。结论 麻疹疫苗接种显示较高成本效益和成本效果价值,是一项经济有效的公共卫生干预措施。

麻疹是一种严重危害儿童健康的呼吸道传染病,患病后产生严重的并发症。据WHO报道[1],在麻疹疫苗广泛使用之前,麻疹每年约导致260万人死亡。2000年至2016年,麻疹疫苗接种使全球麻疹死亡率下降了84%,避免了约2040万例死亡。我国于1965年开始应用麻疹疫苗,1978年开展计划免疫后,麻疹发病得到了有效控制,发病率从1956年-1965年年均766/10万[2]降低至2005年的9.42/10万[3]。2006年,卫生部发布《2006-2012年全国消除麻疹行动计划》,加速控制麻疹在人群的传播,麻疹发病率较以往明显下降,但2015年全国麻疹发病率(3.11/10万[4])仍较消除麻疹目标(1/100万)相差甚远。疫苗的经济学评价需综合考虑生物学、临床、流行病学以及经济因素,同时疫苗的保护效果通常延续数年,借助数学模型可以量化多种影响因素,获得疫苗接种的长期成本及其效果,为卫生资源规划提供依据[5]。决策树-马尔科夫模型表达直观、能够模拟预测疾病的转归发展以及各策略干预效果,已经被广泛运用在疫苗接种和慢性病预防的经济学评价中[6-10]。国外麻疹疫苗接种的经济学评价发现麻疹疫苗接种具有较高的经济学效益[11]。目前国内尚未见有基于模型的实证评价研究,对成本和效果测量的差异导致各地得出的评价结果差异较大[12-14],且均为回顾性研究,缺乏对麻疹疫苗接种长期效益的前瞻性研究。本研究以浙江省为例,基于决策树-马尔科夫模型分析麻疹疫苗接种的成本效益和成本效果,以明确麻疹疫苗接种的长期经济和社会效益。

资料与方法

1.模型建立

马尔科夫模型(Markov model)的原理是依据疾病转归的独立性,将疾病划分为几个有限且相互独立的状态,根据各状态在一定时间内相互间的转换概率模拟疾病的发展过程,并结合每个状态上的健康效用值和资源消耗,通过多次循环运算,估计疾病发展的结局及费用[15-16]。本研究以2014年浙江省578000名新生儿[17]作为研究对象,用决策树模型模拟不同的接种策略,建立决策树-马尔科夫模型(图1),以麻疹易感-感染-转归(图2)和接种-免疫2个马尔科夫模型(图 3)分别模拟不接种或免疫失败后的麻疹发病自然史以及接种后免疫人群自然死亡的转归。设置40年模拟时限[18],以一年为周期,比较两种策略下产生的成本及发病和死亡情况,计算成本、效益和效果。利用TreeAge Pro 2016软件完成模型的构建和运算[19]。

图1 麻疹疫苗接种的决策树-马尔科夫模型*:P为疫苗接种的保护率,因不考虑自然免疫,故不接种情形下均为易感者(概率为1)。

2.参数确定

模型参数通过实地调查、文献研究确定。其中疫苗接种成本、麻疹感染费用参数通过多阶段分层抽样的方法在浙江省嘉兴、金华、台州三个市开展疫苗接种实施成本及麻疹疾病经济负担调查获得。麻疹易感人群发病率参照1955-1964年麻疹年均报告发病率,该阶段没有实施大规模疫苗接种,故将监测的自然发病率假设成易感人群的发病率。将调查数据和文献收集的参数进行汇总(表1)。

图2 麻疹易感-感染-转归的马尔科夫模型

图3 麻疹疫苗接种-免疫的马尔科夫模型

表1 模型参数和取值

*:a来自浙江省CDC监测数据;b腹泻疾病负担较小,在模型中忽略不计;c假设每例均需佩戴助听器,费用估计约为 5000 元。

3.评价指标与方法

(1)成本(cost,C):麻疹疫苗接种成本、接种异常反应成本及麻疹发病产生的感染成本。(2)效益(benefit,B):接种疫苗而避免麻疹发病所节省的感染成本。(3)效果(effectiveness,E):避免的麻疹感染及麻疹死亡例数。(4)评价指标:成本效益分析指标包括净效益(net presentvalue,NPV)和效益-成本比(benefit cost ratio,BCR)。NPV表示预期效益和预期成本的差值,NPV>0,说明效益高于成本。BCR是预期效益和预期成本的比值,BCR>1,产生正效益。计算公式如下:

式中,T表示期望寿命,Bt、Ct分别表示第t年的效益和成本,r表示贴现率。成本效果分析采用增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER),表示研究策略(B策略)与对照策略(A策略)相比,每增加单位健康产出需要增加的成本。计算公式如下:

ICER的评价采用WHO推荐的成本效果阈值,若ICER<人均GDP,则研究策略具有较高成本效果价值。

4.分析计算过程

接种成本是一次性成本,软件计算时只需要在初始概率非0的疾病状态的初始成本处加入免疫成本。感染成本通过对每种疾病状态的不同经济负担赋值,模拟的队列若进入该疾病状态,则计算该疾病状态的年经济负担,经过40年模拟,合计得到该马尔科夫队列人均疾病经济负担。避免的感染和死亡例数利用TreeAge Pro 2016中 Markov 队列模拟功能计算队列人口在每个周期内所有状态转移情况,逐年累加获得不同策略的感染和死亡人数,进一步在excel中整理不同策略的成本和效果。

5.敏感性分析

由于模型包含众多参数,其中许多参数取值存在不确定性,需要对结果进行敏感性分析,即改变模型中重要的参数取值,判定其对结果的影响大小,评估结果的稳定性。

结果

1.成本-效益分析

(1)成本-效益:从表2可见,麻疹疫苗接种策略需投入1602.37万元,按照麻疹疾病负担的三种计算方式,可分别带来62493.74万元(直接负担)、98696.70万元(直接+间接负担)及137813.08万元(直接+间接+无形负担)净收益,每投入1元可分别获得6.41元、6.83元和7.06元收益,说明政府的公共财政投入效益明显。

表2 麻疹疫苗接种的成本-效益情况

*:接种成本根据疫苗接种覆盖率进行了调整,包含了异常反应的处置成本

2.成本-效果分析

不同接种策略下的发病和死亡情况见表3,在投入1602.37万元接种总成本的情况下,与不接种策略相比,实施接种策略可减少186534例麻疹发病和避免3404例麻疹死亡,即每投入85.90元即可避免一例麻疹病例发生,每投入4707.31元即可避免一例麻疹死亡,ICER均小于浙江省人均GDP,说明麻疹疫苗接种具有很高的成本效果。

表3 麻疹疫苗接种的成本-效果情况

3.敏感性分析

在不同疾病负担下分别改变接种方案的疫苗保护率、接种率、接种费用、麻疹发病率、贴现率进行单因素敏感性分析,观察模型中参数单独变化对结果的影响。由表4及图4可见,疫苗接种率和保护率对BCR的影响最大,当疫苗接种率降低到85%或增高到99%时,BCR波动于3.88到12.62之间;保护率在80%到98%变动时,BCR在2.77到8.98之间波动。

表4 模型中主要参数的敏感性分析

注:*为基准情形。

图4 成本-效益相对基值变化率敏感性分析(基值=6.83)

讨论

本研究将麻疹病例的直接、间接成本之和放入模型计算时,麻疹免疫接种每投入1元可带来6.83 元效益,显示出了较好的成本效益。成本效果分析显示每投入 85.90元可避免一例麻疹病例,每投入 4707.31 元可避免一例麻疹死亡,参考WHO阈值标准,ICER均小于浙江省人均GDP,说明具有很好的成本效果。国内研究显示麻疹接种的BCR值在1.35～61.755之间[12,31-32]。日本的研究显示BCR在2.21～4.97之间[33],美国对MMR疫苗的评价研究显示BCR在14.2～26.0之间[18]。既往国内的回顾性研究显示避免一例麻疹感染需投入40～3030元[13,31,34]。同时,本研究显示较好的成本效益和成本效果可能的原因有:(1)在疾病负担测算上,既往一些研究未考虑麻疹并发症、后遗症的疾病负担,故所得效益值偏小[13,34]。(2)在接种策略研究上,部分研究为麻疹强化免疫策略[13,33-34],免疫成本较麻疹常规计划免疫偏高。(3)在接种成本上,浙江省的接种成本控制较好,完成MR+MMR计划免疫的成本为26.87元(一人次),而日本每人次麻疹疫苗的接种成本达42.1美元[33],美国完成2针剂MMR疫苗接种则需70美元[18]。(4)敏感性分析表明疫苗接种覆盖率越高则BCR值越高,本研究得到较好的效益也得益于麻疹疫苗高接种覆盖率。

本研究基于实证调查数据,通过模型的构建和参数收集,对麻疹疫苗接种的长期效益和效果进行了评估，但存在一定局限性。首先,在参数的设置方面,受制于数据可及性,麻疹并发症、后遗症的疾病负担以及各状态转移概率的数据引自国外资料,可能会存在一定偏倚。其次,本研究采用的Markov模型是一种静态模型,个体间的交互作用被忽略,群体免疫效应无法计算,导致低估疫苗的效益。但有研究认为在疫苗覆盖率较高时,静态模型与动态模型的预测结果较为相近[35],此时选择静态模型更简便易行。