白癜风患者窄谱中波紫外线治疗效果与光疗反应的关系及相关因素分析

2019-05-23雷杰豪樊奇敏陈荣许爱娥

中华皮肤科杂志 2019年4期

雷杰豪樊奇敏陈荣许爱娥

浙江中医药大学附属杭州第三医院皮肤科 310009

窄谱中波紫外线（NB-UVB）治疗白癜风疗效肯定，临床上应用广泛，但关于NB-UVB疗程选择的相关研究较少。我们对2017年1月至2018年3月在我院光疗中心接受光疗的白癜风患者进行疗效观察，评估NB-UVB的疗效与初始复色光疗次数、达到平台期时光疗次数和有效复色期间光疗次数间的关系,分析光疗反应相关因素。

一、对象与方法

1.对象：2017年1月至2018年3月在浙江中医药大学附属杭州第三医院确诊并在本院光疗中心接受光疗的104例白癜风患者，其中男55例，女49例，平均年龄32.06岁（4～64岁）；病程2个月至27年，平均8.15年；皮损面积（皮损占体表面积百分比）0.25%～25%，平均4.82%；进展期47例［白癜风疾病活动度（VIDA）评分均≤3分］，稳定期57例。纳入标准：符合白癜风诊断标准；VIDA评分≤3分；年龄≥4岁。排除标准：快速进展期白癜风患者（VIDA评分＞3分）；节段型和肢端型白癜风患者；有光敏史、紫外线照射禁忌证、皮肤恶性肿瘤家族史或严重的系统疾病史；近3个月内接受过任何方式的白癜风治疗。本研究通过浙江中医药大学附属杭州第三人民医院医学伦理委员会批准（批号20140060），患者均签署知情同意书。

2.治疗方法：使用德国Waldman公司生产的光疗仪，为TL-01型灯管，波长310～315 nm，峰值311 nm，根据患者白斑分布及面积大小，选择合适的全身舱、半身舱或者局部光疗仪，所有治疗均由光疗中心工作人员实施。治疗起始剂量0.4 J/cm2，每次剂量递增10%～20%，每周照射2次。患者如发生轻度红斑、瘙痒，照射剂量不变直至症状消失再递增剂量；如有疼痛性红斑或水疱，等待皮肤恢复后再行照射，照射剂量减少20%。单次照射最高剂量为3.0 J/cm2。患者光疗期间均未联合局部或者系统用药。

3.观察指标：在治疗前对所有患者全部皮损拍照，皮损出现复色反应后每次治疗前评估皮损复色程度。当光疗进行到N次后连续5次光疗未见复色进一步增加，则定义第N次治疗进入平台期，停止光疗，记录初始复色光疗次数、有效复色期间光疗总次数（到达平台期治疗总次数-初始复色光疗次数）、平台期出现时光疗次数及疗效［1］。根据患者所有白斑治疗前后改变，按白癜风面积评分指数（vitiligo area scoring index，VASI）测定复色面积，根据文献［2］判定疗效：痊愈为白斑全部消退，皮色恢复正常；显效为白斑缩小，复色面积占皮损面积≥50%；好转为白斑部分消退或缩小，但复色面积占皮损面积＜50%；无效为白斑未复色或扩大。有效率以痊愈率加显效率计算。

4.统计学处理：用SPSS19.0统计软件进行分析，对观察指标及变量采用描述性统计分析。两组间年龄、病程、面积比较采用t检验，性别、疾病分期比较采用卡方检验，初始复色、平台期、有效复色光疗次数比较采用秩和检验。使用多元线性回归分析方法，在α引入=0.05，α剔除=0.10的水平下，以P＜0.05作为显著性判断标准，对变量进行筛选并建立多元线性回归模型，经过逐步回归筛选得到回归方程。

二、结果

1.临床疗效：随访104例，其中2例白斑完全复色，1例对光疗完全无反应，余101例患者可见白斑不同程度复色，52例皮损复色≥50%，有效率为51.49%。排除2例完全复色和1例治疗无反应患者，共101例患者纳入分析。按疗效将患者分为效差组（复色＜50%）和效优组（复色≥50%），两组间性别、年龄、分期、病程和皮损面积比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

2.不良反应；治疗结束后所有患者白斑边缘均出现不同程度色素沉着，15例（14.4%）发生严重红斑，6例（5.8%）瘙痒及疼痛，13例（12.5%）干燥脱屑，3例（2.9%）水疱，进行相应处理后均缓解并继续治疗。

3.初始复色时光疗次数、平台期出现时光疗次数、有效复色期间光疗总次数：正态性检验显示，纳入分析的101例患者上述数据呈非正态分布，取中位数（M）。初始复色光疗次数为4～21（中位数为9）次；出现平台期时光疗次数为26～60（中位数为37）次，97例（93%）患者光疗≥29次后达到平台期；有效复色光疗次数为8～52（中位数为27）次。

4.疗效与初始复色时光疗次数、平台期出现时光疗次数、有效复色期间光疗总次数的关系：见表2。效差组与效优组初始复色达到平台期时、有效复色期间的光疗次数差异均有统计学意义（P＜0.01）。

5.到达平台期光疗总次数和有效复色期间光疗次数的影响因素分析：采用多元线性回归方法，按照逐步法对变量进行筛选并建立回归模型，分析可能影响到达平台期光疗总次数和有效复色期间光疗次数的因素。统计表明，出现平台期时光疗总次数与皮损面积、病程呈正相关，与VIDA评分呈负相关（P＜0.001或0.05），见表3。有效复色光疗次数与皮损面积、病程呈正相关，与VIDA评分和初始复色起效次数呈负相关（P＜0.001或0.05），即皮损面积越大、病程越长、光疗初始复色次数越少和VIDA评分越低的白癜风患者，光疗有效复色次数越多，结果见表4。

三、讨论

全球白癜风工作组在NB-UVB治疗白癜风推荐规范中指出，对于光分型为Ⅳ～Ⅵ型皮肤不设置光疗次数上限，Ⅰ～Ⅲ型皮肤患者最大光疗次数尚需更多的研究来明确，当皮损复色达到最佳疗效时可通过逐渐减量法停止光疗［3］。在白癜风NB-UVB治疗中仍存在光老化、皮损周围过度色素沉着等不良反应，同时也有学者指出NB-UVB治疗会增加发生皮肤癌的风险［4］。充足的光疗疗程是疗效的保证，Bae等［5］统计分析2016年1月之前所有NB-UVB治疗白癜风的文献，总结疗效与疗程之间的关系，提出至少需要1年疗程才可达到最佳疗效，但作者未考虑靶皮损面积大小、病程以及分期等因素。邱实等［6］证实患者病程以及分期是影响光疗效果的重要因素，病程短且处于稳定期的白癜风皮损光疗效果更好；进一步分析疗效与光疗次数间的关系，发现连续治疗20次与30次的疗效是相似的，该结果与胡慧丽等［7］的研究结论一致，即治疗20次以后，白斑可能会出现光耐受，进入平台期。林洁等［8］进一步证实，所有光疗患者均会进入平台期，平台期患者暂停光疗3个月白斑可恢复初始治疗时的光敏感，重新开始下一轮光疗疗程，可以取得满意疗效。

表1 可观察到光疗平台期的白癜风患者临床资料对比

表2 窄谱中波紫外线治疗白癜风的疗效与光疗次数的关系［M（P25，P75）］

本研究观察到的初始复色时光疗次数与既往林洁等［1］报道一致，但到达平台期所需光疗次数（M，37比27）及光疗期间有效复色次数（M，25比17）均高于该研究；进一步分析发现，本文效优组患者较效差组初始复色时光疗次数更少，平台期出现更晚，有效复色期间光疗次数更多。白癜风治疗目标主要是通过各种治疗措施活化毛囊来源及真表皮来源的黑素干细胞达到治疗效果，NB-UVB照射诱导不同来源黑素干细胞迁移、增殖和分化为产黑素细胞是一个复杂且缓慢的过程［9］，我们认为光疗期间初次复色出现越早的患者黑素干细胞对NB-UVB刺激反应更敏感，因此复色效果更佳。目前大部分学者认为Th1和Th17的过度反应引起Th1/Th2和Th17/Treg失衡可能导致自身免疫性疾病的发生和进展，在白癜风发病中尤其重要［10］。白癜风患者体内Th1/干扰素γ/CXCL10介导的CD8+T细胞浸润和Th17/白细胞介素（IL）17引起的免疫失调在白癜风发生和发展中发挥主要作用［11］，NB-UVB可能通过调节Th1及Th17相关通路发挥治疗作用。Nada等［12］发现NB-UVB治疗后Th1/干扰素γ/CXCL10通路重要因子JK1表达下降，抑制CXCL10趋化CD8+T细胞的浸润。Hegazy等［13］证实经NB-UVB治疗后患者白斑中间及边缘IL-17表达分别下降33%和50%，与白癜风VASI评分显著正相关。Tembhre等［14］研究发现，经NBUVB治疗后白癜风患者外周血IL-17表达较未治疗患者低7.5%，但仍显著高于健康对照组，我们由此推测，NB-UVB并不能完全恢复白癜风患者体内免疫失衡。研究证明进展期白癜风患者体内免疫紊乱较稳定期患者更为严重［14］，推测病程短且处于进展期的患者体内Th1/干扰素γ/CXCL10介导的CD8+T细胞浸润和Th17/IL-17引起的免疫失调较病程长且稳定期的患者严重，因而光疗期间有效复色次数少，治疗效果差。