难治性肾病综合征使用钙调磷酸酶抑制剂策略

李世军

难治性肾病综合征目前尚无统一定义，通常将激素抵抗、激素依赖(或频繁复发)的肾病综合征归入难治范畴。原发性肾病综合征中，无论何种病理类型都有可能出现难治性肾病综合征。难治性肾病综合征的肾脏病理类型可以为微小病变病、足细胞病、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病等。钙调磷酸酶抑制剂(CNI)常作为治疗难治性肾病综合征的主要药物，但CNI并非对所有患者有效，且有肾毒性等副作用。因此，对于难治性肾病综合征，需根据患者的临床和病理特点及对药物的反应，合理使用CNI。

对于难治性肾病综合征的患者，在使用CNI以前，临床上首先必须注意做好以下几方面的工作：(1)确立诊断，对于激素治疗效果不佳的肾病综合征患者必须行肾活检，以明确病理诊断，并排除继发性原因如肿瘤、糖尿病、肝炎等导致的继发性肾病综合征；(2)明确是否存在并发症， 如感染，高凝血症和静脉血栓栓塞，中毒及急性肾功能损伤等并发症；(3)了解激素治疗是否规范：了解患者的依从性，是否能按医嘱服药，并明确是否存在影响药物吸收的因素。

目前常用CNI

环孢素A(CsA)为11 个氨基酸组成的环形多肽，是从土壤霉菌中分离出来的一种强效、选择性的免疫抑制剂。CsA 的作用机制分为免疫介导和非免疫介导两方面：CsA 可选择性地作用于T 淋巴细胞，抑制T 细胞活化和增殖，从而减少细胞因子的产生。CsA还通过减少肾血流量，降低肾小球滤过压等非免疫机制来减少蛋白尿。对部分传统免疫抑制治疗抵抗、依赖、甚至无效的肾病综合征患者，CsA 仍可能有效。

CsA起始剂量为 2～3 mg/(kg·d)，分两次服用，但不宜超过5 mg/(kg·d) 。并监测和维持其药物谷浓度为80～200 ng/ml。治疗前血清肌酐(SCr)已不正常者，若认为需要使用时，起始治疗剂量应≤2.5 mg/(kg·d)。

他克莫司(Tac)和CsA同属CNI，其主要机制是与细胞内FK 结合蛋白结合后，抑制钙调神经磷酸酶的活性，干扰T 细胞的激活和细胞因子转录。抑制T 细胞活化和增殖，又能影响B 细胞的生长及抗体形成。新近研究发现，CNI的降低尿蛋白作用除通过免疫抑制外，还有直接稳定足细胞骨架结构的特殊机制，Tac与CsA相比有更强的免疫抑制作用，Tac较CsA肾毒性更小。

Tac起始剂量为0.05～0.075 mg/(kg·d),但不宜超过0.1 mg/(kg·d)，监测和维持其药物谷浓度为4～10 μg/L。

难治性肾病综合征使用CNI的注意事项

(1)由于单用CNI 治疗完全缓解率低，且复发率高。联合小剂量泼尼松[0.5 mg/(kg·d)]，可提高CNI的临床疗效。对糖皮质激素有禁忌证或不能耐受患者，通常需联合用药。对于使用糖皮质激素有禁忌或不能耐受糖皮质激素的患者(如精神疾病、严重骨质疏松)，也可单用CNI，但缓解率较低。

(2)建议CNI从小剂量开始，逐渐增加。在治疗期间监测CNI血药浓度，使血药浓度维持在治疗浓度以内，以减少肾毒性。如果浓度不达标，可考虑使用新一代的二氢吡啶类钙离子拮抗剂(如地尔硫卓或五酯胶囊等)增加CNI浓度。五酯胶囊可明显提高Tac浓度，使用后需要监测Tac浓度变化，避免浓度过高。

(3)CNI治疗6个月内，如果获得完全缓解，且无CNI相关的肾毒性发生，建议在4～8周内将CNI的剂量减至初始剂量的50%并维持>12个月。如CNI治疗6个月获得部分缓解，建议疗程延长至12个月以上。由于停用CNI后多数肾病会复发，因此，建议使用CNI治疗至少>12个月。并逐渐减量并维持较长时间的治疗，可增加长期缓解率。

(4)若CNI治疗6个月仍未达到部分缓解，建议停止使用。使用过程中SCr升高30%应停用CNI；在初始治疗阶段或治疗中出现无法解释的SCr升高(>20%)时，建议检测CNI血药浓度。并密切观察肾小管功能指标(NAG，RBP等)的变化。

(5)对肌酐清除率<60 ml/(min·1.73m2) 或肾活检时已有明显的肾小管间质损害的患者，应避免使用CNI；CNI均有一定的肾毒性，对伴肾功能损害患者需谨慎使用，同时在使用过程中需严密监测血药浓度和肾功能的变化。

(6)如有条件，建议进行Tac代谢的相关的CYP3A5基因型分析，如果为1/1型，Tac浓度会很低，尽量避免使用Tac。当患者不能接受CsA相关的牙龈增生，多毛等不良反应时，可使用Tac替代CsA。而对于有糖尿病或糖代谢异常的患者或使用过程中发生糖尿病患者，可使用CsA替代Tac。

总之，合理使用CNI可明显减少难治性肾病综合征患者的蛋白尿，提高缓解率；如使用不当，也可能导致急性肾损伤和其他不良反应。因此，应根据患者的临床和病理特点，合理使用CNI，使用过程中加强监测，从而避免CNI治疗的不良反应，以期获得肾病综合征的长期缓解，并阻抑或延缓慢性疾病的进展速度，提高肾病患者的生活质量。