冠状动脉慢血流现象的研究进展

曹梦珠(综述),乔增勇(审校)

1.安徽理工大学医学院心内科,淮南 232000 2.上海交通大学附属第六人民医院南院心内科,上海 201400

冠状动脉慢血流(coronary slow flow,CSF)是指排除冠状动脉痉挛和结缔组织病、扩张型心肌病、心脏瓣膜病等病因后在冠状动脉造影时没有发现心外膜冠状动脉存在明显病变,而远端血流灌注延迟的现象[1],这种现象最初由Tambe等[2]最先提及,被称为“冠状动脉慢血流”“冠状动脉慢血流综合征”“Y综合征”或“原发性冠状动脉慢血流”。CSF与多种心血管疾病有关,超过80%的CSF患者会出现反复的胸痛,导致生活质量严重下降,约20%的患者因急性加重需要再次住院[3],具有重要的临床意义。其中,原发性CSF应该与继发性原因所致的造影进展延迟相区别,如冠状动脉疾病、冠状动脉痉挛、远端栓塞、冠状动脉介入治疗引起的无复流或其他CSF、冠状动脉扩张等,还应排除左心室心肌功能障碍、严重低血压、腔内压力突然增加、瓣膜性心脏病、空气栓塞或结缔组织疾病。然而,目前的临床实践常常因机制未明及其发病率低而低估CSF的影响。本文将介绍其可能的发病机制、临床特征、预测因素以及治疗研究进展。

1 发病机制

CSF确切的发病机制目前尚不清楚。许多研究表明男性和吸烟可能是CSF的危险因素;微血管功能障碍、内皮功能障碍、炎症、动脉粥样硬化、代谢异常如高尿酸血症和血糖调节受损可能在CSF的病理生理过程中发挥重要作用。

1.1 微血管功能障碍

冠状动脉循环系统由心外膜冠状动脉、前小动脉和微小动脉三个部分组成。前小动脉和微小动脉共同组成冠状动脉微循环,后者是血流阻力的主要产生部位。1972年Tambe等[2]首次描述CSF时已提出微血管功能障碍可能参与CSF的发病机制。冠状动脉微血管功能异常通常是由于微血管阻力增加和血管内皮细胞释放血管活性物质受损所致。已有研究发现炎症反应(C反应蛋白、白细胞介素-6和黏附分子水平升高)和代谢异常(如血糖调节受损、高尿酸血症和血清γ-谷氨酰转移酶升高)可以导致CSF患者的微血管功能障碍[4-5]。并且,通过对CSF患者左、右心室的心肌活检,发现存在与CSF相关的冠状动脉微血管病变,包括细胞水肿、毛细血管损伤、亚临床动脉粥样硬化、炎症、纤维肌肥厚和内皮细胞变性导致的微血管管腔狭窄[6-7]。

1.2 内皮功能障碍

许多研究表明由炎症、肥胖和动脉粥样硬化等多种因素引起的内皮功能障碍可能在CSF的病理生理过程中发挥重要作用[8-9],参与内皮功能障碍的病理生理学的分子可能与CSF相关。

一种新型的分泌能量稳态蛋白adropin,是一种在冠状动脉内皮细胞中表达的肽类激素,具有潜在的内皮保护作用。Zhao等[10]发现血清adropin水平的降低与CSF的存在及严重程度独立相关,血清adropin可能是一个潜在预测CSF的生物标志物。内皮素-1(endothelin-1,ET-1)是一种内皮源性肽,具有强大的血管收缩和增殖特性。Chen等[11]研究发现ET-1浓度与冠状动脉血流速率之间存在显着关系。Yucel等[12]研究发现CSF中不对称二甲基精氨酸和同型半胱氨酸的血浆浓度增加,前者是一种内源性一氧化氮合成抑制剂,与内皮功能障碍和动脉粥样硬化有显著关系,后者可增加血清不对称二甲基精氨酸水平,并且两者均是CSF的独立预测因子。

1.3 动脉粥样硬化理论

冠状动脉粥样硬化可能是CSF的早期病理改变。曾经有研究通过血管内超声(intravenous ultrasound, IVUS)观察CSF患者,发现其冠状动脉内膜增厚,并有弥漫性钙化斑块,认为CSF可能是弥漫性动脉粥样硬化的标志[13]。 Cin等[14]发现CSF患者弥漫性内膜增厚、血管壁广泛钙化及动脉粥样硬化不引起冠状动脉管腔不规则,却存在冠状动脉远端压力较近端下降,从而可能导致冠脉内血流储备分数(fractional flow reserve, FFR)值降低,表明微血管系统和心外膜冠状动脉的弥漫性动脉粥样硬化可能参与CSF的病理机制。

近年有研究发现,CSF患者血清碱性磷酸酶显著升高与平均校正TIMI帧数呈正相关,血清碱性磷酸酶水平随着血管数量的增加而增加,这表明继发于血清碱性磷酸酶水平升高的动脉粥样硬化可能会促进CSF的发生[15]。尾加压素Ⅱ(urotensin Ⅱ, UⅡ) 是动脉粥样硬化严重程度的标志物,研究发现CSF患者的UⅡ水平较正常升高,这可能是CSF的危险因素,UⅡ水平、动脉粥样硬化及CSF的因果关系还需要进一步研究[16]。

1.4 炎症

绝大多数的证据指出炎症在CSF发病机制中的关键作用。据报道,许多炎症递质和标记物与CSF相关,表明促炎过程可能作为该现象的原因或结果。Emrah等[17]发现CSF患者suPAR和hs-CRP水平显著升高,前者被认为是免疫系统激活的标志,这表明CSF的发病机制可能与慢性炎症有关。UⅡ还是炎症的标志物,研究发现在CSF患者中其水平异常升高,这可能是CSF的危险因素[16]。一些炎症因子可能通过影响免疫系统促进CSF,其中包括:(1)红细胞分布宽度;(2)中性粒细胞淋巴细胞比率;(3)嗜酸性粒细胞计数;(4)hs-CRP水平;(5)髓过氧化物酶;(6)IL-6;(7)黏附分子;(8) e -选择素;(9)可溶性CD40[18-25];(10)UⅡ[16]。Mutluer等[26]第一次通过临床研究证实IL-1、β-511、SNP在CSF患者中显著高于冠状动脉造影中冠状动脉正常的患者,这可能是一项新的前瞻性研究的起点,通过使用遗传分析研究炎症在CSF中的潜在作用。

但是CSF和循环炎症标志物之间的因果关系很难辨别,由于这些研究大多采用横断面方法,炎症可能与CSF互为因果,目前的大多数文献都难以表明因果关系的方向,且炎症标志物可能在CSF急性发作期和稳定期有一定的变化。Kopetz 等[27]对CSF的急性期发作期与稳定期分别做了研究,发现急性发作期的 CSF患者经常出现类似急性冠状动脉综合征的静息性心绞痛,在此期间炎症和氧化应激标记物增加,随后在1个月后恢复正常。而稳定期的CSF患者内皮功能与健康人相似,其内皮、炎症和氧化应激生物标志物无明显差异,CSF的稳定期和急性发作期可能存在着不同的病理生理学机制[28]。

1.5 解剖学因素

Kantarci等[29]通过多层螺旋CT血管造影研究冠状动脉弯曲角度与CSF的关系,表明在没有其他病因的情况下,主要冠状动脉开口的角度低于一定程度可能会导致CSF,但是由于样本量较小,还需进一步研究证实。此外,CSF的存在还可能与冠状动脉的迂曲度增高和远端分支增多有关。CSF患者的甲襞毛细血管扩张、迂曲和微出血明显高于正常冠状动脉血流患者,这表明CSF存在系统性的异常炎症和解剖学改变[30]。

2 临床特征和预测因素

CSF可能导致心绞痛和真正的心肌缺血,可表现为稳定或不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死、非持续性室性心动过速和胸部不适等症状,严重妨碍CSF患者的生活质量。据报道,CSF与急性心肌梗死、室性心动过速、心室颤动甚至心源性猝死有关,超过80%的患者会出现反复的胸痛,导致生活质量严重下降[3]。Masoumi等[31]第一次描述了1例CSF患者发展为Ⅲ度房室传导阻滞,表明房室传导阻滞可以是CSF的一种表现。最新研究发现CSF患者视网膜循环缓慢流动,可能会导致缺血性视网膜病,而视网膜微循环可反映冠状动脉微循环及其流速,可作为冠状动脉循环的镜像,用于诊断、危险分层和跟踪冠状动脉循环的变化[32]。Sanati等[33]研究发现低体质量指数、高血压的存在、低HDL-C水平和高血红蛋白水平是CSF的独立预测因子。其中,高血压的存在是CSF的最强预测因子。一些标志物可能对CSF有一定预测和诊断作用,包括血清adropin水平[10]、血清不对称二甲基精氨酸水平[12]、血清同型半胱氨酸水平[12]、血清碱性磷酸酶水平[15]、YKL-40蛋白[34]等可能为CSF存在的预测因子。

3 治疗

4 结语

微血管功能障碍、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、炎症和冠状动脉解剖异常可能参与CSF的病理机制。随着对CSF认识的逐渐深入,一些血清标志物作为CSF的预测因子正在接受基础研究和临床实践的验证。目前的研究仍难以明确CSF是单纯的冠状动脉血流变化还是全身系统性血管紊乱,关于CSF也没有具体的治疗标准。CSF对日常生活的主要影响反映在反复出现胸痛和多次入院,目前的治疗主要是对其已知的发病机制进行对症治疗,微导管给药将成为新的研究方向,如何实现精准治疗及改善患者的生活质量,仍需进一步研究。