新辅助化疗联合腔镜术对胃癌的疗效及相关蛋白的影响

何 煊，周 娟，周德江，徐 辉

据统计，全世界每年约有100万新发现的胃癌患者，因胃癌死亡的人数多达80万人/年[1-2]。目前，手术是治疗胃癌的主要手段，但5年生存率仅为20%～30%[3]。新辅助FOLFOX6化疗虽可提高患者的肿瘤切除率，延长患者的生存时间[4-5]，但随着化疗的进行，患者易产生耐药性，导致后期化疗疗效降低[6]。因此，探究胃癌患者化疗过程中的耐药机制，提高手术+化疗的疗效备受关注。本研究在观察新辅助FOLFOX6化疗联合腹腔镜根治术对胃癌的临床疗效的基础上，探究了该治疗方案对炎性因子水平和survivin等蛋白表达水平的影响，以阐明其耐药机制。

1 资料与方法

1.1 病例资料 103例胃癌患者均选自医院2016年10月～2018年4月收治的患者，在患者入组时，采用奇偶数法分为观察组（n=52）与对照组（n=51），两组一般资料比较无显著差异（P＞0.05，表1）。入组前均向患者或其监护人告知本研究内容，并取得同意，签署了同意书。本研究得到医院伦理委员会的批准。

表1 两组一般资料比较

纳入标准：（1）术前经超声胃镜活组织病理学、CT检查及病理学检查确诊为胃癌；（2）肝、肾、骨髓功能达标；（3）体能状态达标，且可以耐受化疗药物；（4）既往无化疗史。排除标准：（1）出现胃癌远处转移；（2）既往有其他肿瘤病史；（3）已进行过放、化疗治疗；（4）妊娠或哺乳期妇女。

1.2 治疗方法 （1）对照组：采取腹腔镜辅助胃癌根治术医治。观察组：采取新辅助FOLFOX6化疗+腹腔镜辅助胃癌根治术方案治疗，具体如下：首先，给予奥沙利铂（奥赛康药业，国药准字H20040703）静脉滴注，剂量为130 mg/m2；然后给予亚叶酸钙（重庆药友制药，国药准字H20010615）静脉滴注，剂量为400 mg/m2；随后给予5-氟尿嘧啶（天津金耀药业，国药准字H12020959）静脉滴注，剂量为400 mg/m2；最后，静脉滴注 5-氟尿嘧啶2.6 g/m2（46 h）。7 d为 1个疗程，两个疗程后，对患者行腹腔镜辅助胃癌根治术。

1.3 观察指标 （1）临床疗效：采用RECIST实体瘤标准评判临床疗效。完全缓解：病灶全部消散，且时间＞1个月；部分缓解：病灶体积减少＞50%，无新病灶出现，且时间＞1个月；病情稳定：病灶体积减少＜50%，而扩大≤25%，病灶没有显著变化，时间≥1个月，病症未缓解；病情进展：病灶增大≥25%，发生新发病灶。（2）炎性因子和相关蛋白：治疗前后，采用ELISA双抗体夹心法检测患者血清IL-6、TNF-α和IL-23水平；采用ELISA检测血清游离状态的基质金属蛋白酶（MMP）及血管内皮生长因子（VEGF）水平；采用免疫组化法检测癌组织survivin的表达水平。

1.4 统计学方法 应用SPSS17.0统计软件分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；计数资料用频数和百分率表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较 观察组治疗总有效率高于对照组（P＜ 0.05，表 2）。

2.2 两组炎性因子水平比较 治疗后，两组血清IL-6、TNF-α 及 IL-23水平均降低（P＜ 0.05），且观察组低于对照组（P＜ 0.05，表 3）。

2.3 两组相关蛋白水平比较 治疗后，两组血清MMP-2、MMP-9及VEGF-A水平较治疗前都降低，而血清VEGF-D和胃癌组织survivin水平则升高（P＜0.05），且观察组的变化幅度大于对照组（P＜0.05，表 4）。

3 讨论

研究证明，新辅助FOLFOX6化疗可以降低肿瘤分期，提高腹腔镜根治术的治疗成功率[7]。Su等[8]研究显示，血清IL-6、TNF-α及IL-23等炎性因子水平与胃癌的发生、发展有着密切关系，已被用于胃癌患者转移与预后的判断[9]。MMP-2、MMP-9为基质金属蛋白酶，其可通过降解癌细胞外基质和基底膜，使得癌细胞可以侵袭到正常组织，引发肿瘤转移。VEGF作为一种高特异性的促血管内皮细胞生长因子，不仅可以为肿瘤的生长提供营养，同时能够促进血管内皮细胞浸润和转移，从而调控肿瘤血管新生[10]。其中，VEGF-A是最关键的促肿瘤血管生成的刺激因子，可以刺激血管形成。VEGF-D在新生淋巴管的形成过程中起作用，其与淋巴转移有关。此外，有研究报道，survivin蛋白是凋亡抑制蛋白家族的新成员，与肿瘤细胞的分化增殖、浸润转移有关，且在肿瘤的发生、发展中扮演者非常重要的角色，其活化可对肿瘤细胞的生长与凋亡产生影响[11]。

表2 两组临床疗效比较[n（%）]

表3 两组治疗前后血清炎性因子水平比较

表4 两组治疗前后相关蛋白水平比较

本研究结果显示，治疗后，观察组的总有效率为 65.3%，大于对照组的 37.3%（P<0.05），表明新辅助FOLFOX6化疗联合腹腔镜根治术可以提高对胃癌的治疗效果，再次证明新辅助FOLFOX6化疗在胃癌治疗中的积极意义，与帅晓明等[12]研究结果一致。本研究发现，治疗后，观察组血清IL-6、TNF-α以及IL-23水平降低幅度显著大于对照组（P<0.05），表明新辅助FOLFOX6化疗+腹腔镜根治术能够明显减轻机体的炎性反应，与王磊等[13]研究一致。另外，本研究还发现，观察组治疗后血清中的MMP-2、MMP-9和VEGF-A水平都低于对照组，证明联合采取新辅助FOLFOX6化疗+腹腔镜根治术能够降低胃癌细胞的转移和侵袭能力，可能是通过抑制或杀死胃癌细胞，减少MMP、VEGF-A蛋白的分泌所致。治疗后，观察组VEGF-D及survivin水平显著高于对照组，笔者认为原因是：FOLFOX6化疗可引发VEGF-D、survivin蛋白的表达，同时破坏肿瘤组织，进而提高了肿瘤细胞的自我保护力和生存力。

综上所述，新辅助FOLFOX6化疗联合腔镜根治术可以提高对胃癌的治疗效果，促进患者的恢复，其作用机制可能与降低炎症水平和调节患者MMP、VEGF及survivin水平有关。