事件相关电位在疼痛领域中的研究进展和应用*

吴 豹 杨苏勇 胡浩宇 陈昌成 王一祖 汪 娟 彭梦思 郑依莉 王雪强

（上海体育学院运动康复学系，上海 200438）

自1979年国际疼痛学会 (International Association for the Study of Pain,IASP) 提出“疼痛是一种不愉快的感觉和情绪性体验”定义，该定义一直沿用至今。疼痛是一种复杂的主观感受，来源于外周神经末梢传感器，当探测到机体受到外部伤害性刺激时，刺激信号经过复杂的脊髓背角神经通路到达不同的脑区，进而产生一系列不同的感觉、情绪和行为表现[1]。而从进化论观点来看，它也是一种保护机制，对即将产生的疼痛产生保护性行为，减少机体承受过多伤害。疼痛是以神经系统为基础，因而疼痛相关的评定具有相对复杂性。目前，国内外多以神经电生理方法和功能成像方法进行疼痛相关的脑机制研究[2,3]。神经电生理方法通过收集与疼痛相关的生理性电位变化来客观评定疼痛，而事件相关电位 (event-related potentials,ERPs) 作为神经电生理方法之一可用于疼痛的相关研究。且ERPs不仅对人体无害，没有侵犯，能有效测量疾病，也可作为非典型的处理发展手段，揭示行为观察中不明显的个体之间差异[4]。因此，对于疼痛相关评定、神经生理学研究以及临床应用的探索方面，ERPs技术具有比较广阔的应用前景。

一、事件相关电位 (ERPs)的原理和实验设计

ERPs研究至今已经有50多年的历史，主要借助一些特殊仪器发放视觉、听觉和触觉等刺激，当这些特定刺激作用于脑的某一位置或者感觉系统时，或是出现某种心理因素时，在相应的脑区会出现相应的认知加工的电位变化[5]。这里，刺激被视为一种事件，事件引起的电位就称为事件相关电位。目前，ERPs是通过叠加技术从脑电图 (electroencephalogram,EEG) 中获得图像数据，并通过图像矫正等特殊处理手段得到相应电位成分，经典成分包括P1、N1、P2、N2和P3等成分。ERPs具有锁时性，能瞬时记录大脑皮质中同步活动的椎体神经元突触后电位的总和[6]，且记录的脑电中不同波形成分分布因头皮位置不同，相关任务不同和相关电位潜伏时不同而存在差异，这些成分可作为脑内信息加工过程的反映；其潜伏时反映了认知加工的时间，振幅的大小反映了神经活动的程度[7]。

目前，ERPs研究的实验设计多采用视觉靶刺激模式较多[8]，其次是听觉靶刺激和体感刺激模式[9,10]。近年，同一实验中采用多模式跨感觉通道进行刺激的实验设计也成为目前研究的一个重要趋势[11]。

二、疼痛的产生、传导及调节方式

疼痛由伤害性刺激激活Aδ纤维、C纤维和少部分的Aβ纤维产生，因激活纤维的范围不同而产生不同性质的疼痛，如灼热痛、针刺痛和酸痛等。处理疼痛相关脑区的神经网络即“疼痛矩阵”包括感觉辨别系统和认知情感系统[12]。感觉辨别系统包括初级、次级感觉皮层和外侧丘脑，主要作用是对伤害性刺激的输入进行处理；而认知情感系统包括前岛叶、前扣带回和杏仁核区域，这些区域与心理方面疼痛认知加工过程有关[12,13]。但是，新近研究表明，感觉辨别系统和认知情感系统这样的二分法是一个简单的分类，疼痛感觉辨别系统也会部分参与疼痛认知处理的过程，而通过“预测解码”方法，将与疼痛相关各个不同脑区整合综合考虑，更能得到一个更加合理的疼痛信息加工处理模型[1,12]。

而“疼痛矩阵”的激活既可以通过机体受到伤害性刺激“自下而上”方式激活，也可通过 “自上而下”相关疼痛语义启动激活。“自上而下”的方式主要为“疼痛共情”现象引起自身“疼痛矩阵”激活[14]。而“疼痛共情”指的是观察别人受到疼痛刺激时，观察的个体会产生相同或相似的疼痛体验的过程。目前，“疼痛共情”激活“疼痛矩阵”主要有两种理论支持，一个是“疼痛恐惧”理论，另一个是“疼痛共情模型”理论[14,15]。因此，对于疼痛病人，持续减少疼痛相关信息的输入而关注于非疼痛刺激的事物上，能从大脑根本上降低“疼痛矩阵”激活，从而减少甚至消除大脑内隐记忆的影响，减少并减轻疼痛的发生。

同时，Eippert等[16]研究发现下行抑制系统中“自上而下”的调节，改变了脊髓背角的功能反应，对于降低疼痛感知具有重要意义。影像学显示下行抑制系统包含背外侧前额叶皮质、前扣带回和中脑岛水管周围灰质，这些区域之间的激活和功能性联系与疼痛缓解程度成正相关，这主要是通过下行抑制系统中内源性的阿片物质、大麻类物质和多巴胺等物质分泌而抑制疼痛[12]。与此同时，大脑主观期望和学习机制也通过改变机体疼痛相关神经结构参与和促进疼痛调节[17,18]。

三、ERPs在不同感觉通道刺激下疼痛的相关研究

目前，疼痛相关的ERPs在视觉、听觉和触觉等不同感觉通道下的研究主要有两方面，一个是伤害性刺激诱发的疼痛ERPs，另一个是非疼痛但与疼痛语义相关或非相关刺激诱发的ERPs。此外，还有部分多模式跨感觉通道刺激诱发疼痛相关的ERPs的研究。

1.伤害性刺激诱发的疼痛ERPs

近十年，伤害性刺激诱发疼痛ERPs的研究，主要是在触觉通道上使用体感刺激的方法输入疼痛刺激诱发ERPs，分析疼痛的成分如何被认知因素所影响，研究和发现外源性相关电位的特点。目前，多采用热刺激产生热触诱发电位 (contact heat evoke potentials,CHEPs)、激光刺激产生激光诱发电位 (laser evoke potentials,LEPs)和电刺激产生疼痛体感诱发电位 (stimulation evoke potential,SEPs)，评价因疼痛导致的认知和躯体功能障碍[19]。同时，现在研究表明相同任务下，这些刺激都会激活相同的“疼痛矩阵”，出现相同的相关电位成分，不同点主要是潜伏时和峰值出现变动[19]。

另外，还有其它躯体感觉刺激包括冰刺激，压力刺激，注射高渗盐水刺激，辣椒素刺激和机械刺激等。

2.非疼痛刺激诱发疼痛相关的ERPs

现今，非疼痛但与疼痛语义相关或非相关刺激诱发的ERPs，主要是通过视觉和听觉通道进行相关信息的输入进行疼痛的相关研究。

目前，在视觉通道靶刺激模式下，国内和国外多应用视觉相关语义输入和疼痛“共情”现象研究相关疼痛ERPs，并表明对有疼痛症状的研究对象，受到视觉疼痛语义刺激，所记录的脑电反应更加明显，更容易激活“疼痛矩阵”，疼痛认知加工痕迹更加明显[14,20,21]。同时，视觉刺激下的另外一个主流研究方向是应用ERPs技术研究与疼痛相关认知方面的问题，包括记忆、注意、观察力和理解力等，这些研究结果显示受到疼痛语义刺激或疼痛信息威胁下，认知功能普遍会受到影响[22]。

现今，听觉通道靶刺激模式下疼痛相关的ERPs研究多以声音作为刺激源，疼痛或非疼痛受试者作为研究对象，探究大脑内异常信息处理的过程[20]。且听觉刺激诱发相关的ERPs，主要通过Oddball范式随机呈现两种出现概率有很大差别的刺激作用于同一感觉通道进行研究。

3.多模式跨感觉通道刺激诱发ERPs

近年来，跨感觉通道刺激模式研究疼痛相关的脑神经活动，为同一实验中对不同感觉层面进行刺激诱发相关电位，以期获得更加准确的神经加工信息模型[14,23]。多感觉通道刺激模式有多种，如在同一研究中，体感刺激联合视觉刺激探究疼痛相关电位变化；视觉刺激联合听觉刺激，探究脑内疼痛相关认知的过程等。

多模式跨感觉通道刺激能够更好的从感知的不同方面建立一个相对完善的疼痛ERPs模型，在研究多种认知脑神经功能活动方面具有优势。

四、疼痛相关的ERPs成分

ERPs的很多成分都可用于疼痛的研究，包括常见的P1、N1、P2、N2、P3以及晚正波 (LPP) 等，这些成分为疼痛研究提供了相对客观的指标，具有非常重要的意义。

五、ERPs在临床疼痛中的应用

ERPs在临床疼痛的监测和评定中能够相对客观的评价大脑高级认知活动，和临床的结合越来越密切，已受到越来越广泛的应用。

1.ERPs在急慢性疼痛领域中的应用

急性疼痛通常突然发生，长期可导致慢性疼痛。急性疼痛发生时，神经功能连接发生异常；而慢性疼痛发生时，中枢神经系统发生可塑性变化[27,28]。基于神经系统，ERPs技术可对急慢性疼痛病人的功能恢复提供有益的指导。在一项急性腰痛的ERPs研究中[29]，急性腰痛病人电刺激诱发的疼痛电位波幅中，几乎所得到的正相电位和负相电位波幅普遍比健康人较大。这项研究表明，急性下腰痛病人的疼痛易化机制增强，而疼痛抑制机制无显著变化。那么给予启发，避免疼痛刺激或者疼痛动作会减少急性腰痛易化机制的发生，减轻疼痛症状。又如，Crombez等[30]发现患有慢性肌纤维痛的病人在疼痛环境刺激视觉通道之后，相关任务中P3和LPP波幅在疼痛病人中会显著性增加，而以往研究表明P3和LPP的波幅在肌纤维痛病人中的增加会引起“疼痛编码”机制的上调，使神经对疼痛更易敏感，间接说明环境影响并调节了慢性疼痛病人的疼痛状况。因此，在治疗和恢复过程中，减少疼痛环境的影响可能是一项有效的措施减轻疼痛。

表1 常见疼痛相关ERPs成分

因此，ERPs技术可用于评价急慢性疼痛症状，为疼痛治疗和恢复提供新思路，尤其对疼痛疾病中神经功能的恢复具有指导意义。

2.ERPs在临床外科疼痛领域中的应用

术后病人常伴随持续性疼痛，给病人带来较大的精神负担。ERPs可应用到术后疼痛恢复领域中。Van den Broke等[31]用体感刺激诱发的ERPs的相关成分对腹股沟疝修补手术后持续性疼痛进行研究，探讨高强度频率电刺激后，N1波幅的增大和P2波幅的减小是否是一个潜在的躯体感觉改变的标志。虽然结果表明N1成分在术后波幅会增大，但是术后存在持续疼痛和非疼痛病人之间并没有显著性差异；而观察到P2波幅的减少却没有在术后非疼痛的病人中出现，也没有在先前的健康志愿者研究中观察到，因此，P2才可能是这项手术后存在持续疼痛症状的皮质感觉处理的标志物。

另外，在前脑叶切除术(AC)治疗慢性疼痛的进展中[32]，研究者用躯体感觉通道刺激诱发的ERPs来评估这项手术后疼痛的恢复程度，并用诱发的N20和P37峰值的潜伏时来评估这项手术是否会损害认知和感觉传导系统，最终显示术前和术后相同任务N20 和P37出现的潜伏时并没有明显改变，说明认知和感觉传导时间没有变化，间接反映这项手术并没有损害机体认知和感觉传导系统，也没有带来神经系统并发症，表明这项手术在治疗慢性疼痛时具有较小的风险，具有相对较高的临床价值。

由此，ERPs能够对手术的安全性和术后疼痛的恢复作出客观评价，对临床疼痛的处理具有一定的价值。

3.ERPs在外周神经损伤后疼痛领域中的应用

外周神经损伤常出现广泛的痛觉异常，主要有敏化和超敏。通过躯体感觉刺激下，激光诱发电位(LEPs)中疼痛ERPs成分分析，可以定位受损的神经和纤维[25]。应用ERPs不同的模式对这些疾病的的探索，能使我们更好的发现病因及内部神经网络的改变，更好的处理疼痛过敏或是疼痛障碍所带来的问题，更好的指导病人的恢复。

4.ERPs在安慰剂镇痛领域的应用

Schreuder等[10]的研究发现相对正常情况下，在安慰剂镇痛组，视觉和体感多感觉通道刺激下，疼痛相关成分P2波幅减少；而与疼痛无关的任务中，ERPs成分是不受到安慰剂镇痛效应的影响。这表明安慰剂镇痛下疼痛相关神经区域激活程度减少，揭示了安慰剂镇痛效应现象，即当疼痛发生时，接受安慰剂治疗的病人会表现出更少的疼痛反应和负面情绪，因而ERPs在监测镇痛疗效方面具有较高的敏感性。

5.其它临床应用

ERPs还应用于精神疾病[33]和创伤后[34]“疼痛共情”为主的神经心理学研究；应用ERPs躯体诱发电位开展婴幼儿疼痛相关的测评，以及对于脊髓损伤、脑损伤疾病采用不同的感觉通道刺激进行疼痛或共情的研究，探究其神经通路的变化……因此，ERPs正发挥着越来越重要的临床价值。

6.小结与展望

ERPs技术在中枢神经疼痛模型的构建上，有着重要的意义，可以相对精确反映中枢疼痛相关认知编辑的过程，因而在疼痛研究方面具有较大的应用范围。但是目前，ERPs在疼痛与运动相关性之间的中枢神经可塑性机制方面研究还不足。包括应用ERPs技术探究疼痛对于运动学习和躯体感知整合功能影响[35]机制方面研究相对较少；对于目前存在争议的运动伴疼痛过程中，局部疼痛或远端疼痛对于运动学习和运动躯体感觉障碍是否存在显著正面或负面影响[36]的这一神经机制的研究也较少；同时，对于疼痛状态下的运动，学习技能保留的神经生理过程[37]的研究相对较少；而且，对于临床慢性疼痛病人认知功能障碍和肌肉骨骼疼痛相关的具体认知功能改变和中枢定位方面研究也有待增加。因此，希望疼痛ERPs能够更加深入研究这些问题。

同时，因为ERPs有它明显的不足，由于较低的空间分辨率，不能及时精确定位大脑内电位变化的发生源，因此并不能彻底完全构建一个完整、统一连贯的疼痛本质的模型，所以也希望ERPs可以更好的通过与其他技术和理念的结合，进一步建立包括脑内疼痛信号的启动，疼痛检测和调节等过程在内的更加完善的疼痛模型[38]，为以后更好的了解和针对性处理疼痛和疼痛相关认知障碍作出贡献。