穴位埋线治疗慢性荨麻疹疗效与安全性的系统评价

魏锦强， 陈汉旭， 周俊德， 张昌林， 李晓君， 林颖

（1.广州中医药大学，广东广州 510006；2.广东省中医院，广东广州 510120）

慢性荨麻疹（chronic urticaria，CU）是一种自发性风团或伴发血管神经性水肿超过6周及以上的过敏性皮肤病[1]。随着生活方式的转变和环境的污染，慢性荨麻疹的发病率呈上升趋势。因其经久不愈、反复发作的特点，给患者的工作及生活带来严重影响[2，3]。目前认为病因治疗是慢性荨麻疹最理想的治疗方式，但由于其诱因复杂，慢性荨麻疹的病因往往难以明确[4]。临床上多以对症治疗为主，使用常规抗组胺药物、激素类药物或生物制剂等。但这类药物仅能缓解患者的部分症状，且复发率高，还具有较明显的毒副作用，因此，探索新的治疗方法是目前临床治疗慢性荨麻疹所迫切需要解决的问题[5]。

穴位埋线疗法是针刺疗法中的重要组成部分，它是将可被人体吸收的生物蛋白线埋入穴位，通过蛋白线对穴位长时间的刺激，达到防治疾病的目的，在临床上常用于治疗顽固性慢性疾病[6，7]。穴位埋线作为中医治疗慢性荨麻疹的一种外治方法，具有对穴位作用时间长、副作用小、操作简单的优点，有效地弥补了传统针灸治疗次数较多、作用时间相对短、疗效不稳定等缺点，已在临床上得到广泛应用[8]。本研究通过系统评价的方法探讨穴位埋线治疗慢性荨麻疹的疗效，以及对其治疗过程的安全性进行评价，以便更科学地指导临床治疗慢性荨麻疹方案的选用。

1 资料与方法

1.1检索策略全面检索数据库包括外文及中文数据库：Cochrane Library、PubMed、EMbase；中国学术期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBMdisc）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据知识服务平台（Wanfang），时限均从建库至2017年8月。中文检索词为慢性荨麻疹，慢性隐疹，慢性瘾疹，风疹，风团，穴位埋线，埋线疗法，穴位植线；英文检索词为chronic urticaria， chronic hives， catgut embedding therapy。另外不能获得的文献通过广州中医药大学图书馆以及广州市内其他图书馆手工检索获得。

1.2纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究类型：穴位埋线治疗慢性荨麻疹的临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），语种为英语和中文，无论是否使用盲法；②研究对象：有明确的慢性荨麻疹诊断标准，标准类型为中医或者西医；③干预措施：试验组采用单纯穴位埋线，对照组采用非穴位埋线疗法；④结局指标：主要结局指标为临床治愈率、有效率，次要结局指标为复发率、不良反应发生情况。

1.2.2 排除标准 ①非临床随机对照试验，无法获取完整数据或数据明显错误的文献；②未提及任何诊断标准或诊断描述的文献；③非穴位埋线疗法，如星状神经节埋线；④慢性荨麻疹的患者合并有其他疾病如湿疹、肾炎、慢性肝炎、结缔组织病等或系统使用皮质醇、免疫抑制剂等。

1.3文献筛选与资料提取由两名有经验的研究者按照纳入与排除标准，经统一的流程（先阅读题目和摘要初步排除明显不符的文献，再阅读全文对余下文献进一步阅读全文筛选），对查重后的文献独立进行筛选。运用EpiData软件进行资料提取，采取双人双录形式，用事先制定好的资料提取表提取信息，提取表内容包括题目、出处、发表年份、作者情况、试验设计、研究对象、研究方法、干预详细措施、随访时间、结局指标、复发情况、不良反应情况报告等。

1.4方法学质量评价采用Cochrane风险偏倚评估工具[9]对纳入的文献进行方法学质量评价：随机序列产生、分配隐藏、患者和医生盲法、结局测量者盲法、结果数据完整性、选择性报道结果、其他偏倚。由研究团队中2人独立进行评价纳入的文献，如遇分歧则由第3人参与一起讨论解决。

1.5统计学方法

1.5.1 异质性检验和Meta分析 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行Meta分析。结局指标均为计数资料，采用相对危险度（relative risk，RR）作为效应指标，以其95%的可信区间（CI）进行统计学分析。选用I2统计量进行异质性检验，异质性低、中、高程度分别用I2统计量25%、50%、75%表示[10]。如各研究结果间有统计学同质性（P＞0.1，I2＜50%）时，采用固定效应模型（fixed effects model，FE）进行分析；如各研究结果间存在统计学异质性（P＜0.1，I2＞50%），分析其异质性来源，若两个研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，采用随机效应模型（radom effects model，RE）进行分析，否则进行描述性分析。

1.5.2 敏感性分析 选择不同的统计模型（FE/RE）对结局指标进行Meta分析，对比评价合并效应量。若敏感性分析前后结果没有本质改变，则Meta分析结果较为可信；若敏感性分析结果差异较大，提示Meta分析结果稳健性较差，即存在与干预措施效果有关的、潜在的其他因素，故在结果解释时应更倾向于保守。

1.5.3 发表偏倚 采用RevMan 5.2软件绘制的漏斗图进行发表偏倚的检测。

2 结果

2.1检索及纳入情况根据检索策略，检出文献309篇，经过查重、初筛和二筛后最终纳入12篇RCTs[11-22]，共836例患者。文献筛选流程及结果见图1。

2.2纳入研究的基本特征纳入的12个研究均为单中心研究，研究地点均为中国。其中有1个研究[22]来自会议论文，其余均为期刊论文。有1个研究[20]分了 4组，有 3 个研究[11，12，18]分了 3 组；有 1个研究[15]报道了2个以上随访时间段的结果；结局指标方面，纳入的研究均有报道有效率，除1个研究[21]外均有报道治愈率，只有 3 个研究[11，12，21]报道了复发率，5 个研究[11，12，17，20，21]报道了不良反应情况；对照组中，其中有1个研究[16]干预措施运用针刺，其余均为常规抗组胺药。纳入研究的其他基本特征见表1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Flow charm for literature screening

2.3纳入研究的方法学质量评价8个研究[11-17，19]描述了随机序列产生方式，其他文献均只提及随机分配但未描述随机序列产生方式；1个研究[11]有描述失访人数但未描述失访原因；1个研究[13]在文献中描述了某项观察指标，但在结果描述中没有该项数据；所有研究均无法了解分配隐藏情况、评估者盲法情况和其他偏倚情况，所有研究均无法做到研究者和受试者盲法。结果见图2和图3。

2.4系统评价结果

2.4.1 有效率Meta分析结果 所有研究均报道了有效率，异质性检验P=0.16，I2=30%，各研究间无显著异质性，采用固定效应模型（FE）。合并效应量RR=1.1，95%CI（1.03，1.16），P=0.002，差异有统计学意义，提示穴位埋线治疗慢性荨麻疹疗效优于其他疗法。结果见图4。

2.4.2 治愈率Meta分析结果 纳入的12项研究中，除1个研究[22]外均报道了治愈率。异质性检验P=0.51，I2=0%，各研究间无显著异质性，采用固定效应模型（FE）。合并效应量RR=1.59，95%CI（1.30，1.95），P＜0.000 01，差异有统计学意义，提示穴位埋线治疗慢性荨麻疹治愈率优于其他疗法。结果见图5。

表1 纳入研究基本特征Table 1 General data of the included studies

图2 风险偏倚评价总结图Figure 2 Assessment summary.Results for the risk of bias

图3 风险偏倚评估图Figure 3 Assessment.Results for the risk of bias

图4 临床有效率的Meta分析Figure 4 Meta-analysis.Results for the clinical effective rate

图5 临床治愈率的Meta分析Figure 5 Meta-analysis.Results for the clinical cure rate

2.4.3 复发率Meta分析结果 3个研究[11，12，21]报道了复发率，针对临床异质性，5个研究在埋线间隔时间、疗程和随访时间等方面上差异较小，研究结果间无统计学异质性（P=0.26，I2=25%）。采用固定效应模型进行Meta分析，结果提示，穴位埋线组的复发率低于其他疗法[RR=0.49，95%CI（0.27，0.86），P=0.01]。结果见图6。

2.4.4 不良反应情况 5 个研究[11，12，17，20，21]报道了不良反应情况，均无严重不良反应的报道。主要不良反应为全身乏力、头晕、嗜睡，主要出现在有常规抗组胺药干预措施的对照组中，1个研究[21]报道了穴位埋线引起的局部不良反应。各研究均认为穴位埋线治疗慢性荨麻疹具有更低的不良反应发生率。结果见表2。

图6 复发率的Meta分析Figure 6 Meta-analysis.Results for the recurrence rate

2.4.5 发表偏倚 对纳入研究的有效率和治愈率两个主要结局指标进行发表偏倚的检测，以RR值为横坐标，标准误大小为纵坐标绘制漏斗图，结果见图7和图8。倒漏斗图显示，有效率这一结局指标对应的漏斗图对称性较差，提示可能存在发表偏倚；而治愈率这一结局指标对应的漏斗图基本对称，提示在统计学上存在发表偏倚的可能性较小。

表2 纳入研究不良反应发生情况Table 2 The adverse effect in the included studies

图7 有效率漏斗图Figure 7 Assessment.Results of the publication bias for the effective rate

2.4.6 敏感性分析 通过改变不同效应模型估计各项结局指标的合并RR值，将结果进行比较，进行敏感性分析，其结果的一致性在一定程度上反映Meta分析结果的可靠性[23]。按不同的结局指标，分别对有效率、治愈率、复发率进行敏感性分析，结果见表3。由表3可见，有效率和治愈率两个结局指标经敏感性分析后结果无明显变化，说明结果稳定性较好，而复发率这一结局指标存在一定的差异，合并结果欠稳定，提示需更大样本进一步验证。

图8 治愈率漏斗图Figure 8 Assessment.Results of the publication bias for the cure rate

表3 敏感性分析结果Table 3 The.Results for the sensitivity analysis

3 讨论

慢性荨麻疹的发病机制尚不十分清楚，目前尚无根治的有效方法。治疗主要以对症为主[24]。大量的临床数据表明，中医药在治疗慢性荨麻疹方面取得了显著疗效，具有现代西医学所不具有的优势。穴位埋线作为治疗慢性荨麻疹的一种治疗方法，在临床上广泛应用，且具有其独特的疗效。目前临床应用穴位埋线治疗慢性荨麻疹的RCTs有一定的数量，但这些RCTs样本质量参差不齐，有些存在试验设计上的问题。临床疗效方面，由于这些RCTs样本量有限，难以有一个统一的令人信服的疗效。本研究首次采用Cochrane系统评价的方法对穴位埋线治疗慢性荨麻疹中的RCTs进行评价与分析，以期为临床决策提供参考。

3.1疗效和安全性评价本研究严格按照纳入和排除标准，共纳入12个研究（共836例患者）进行系统评价。Meta分析结果显示，与常规抗组胺药及常规针灸相比，穴位埋线有更好的有效率和治愈率。敏感性分析结果较稳健，合并效应量可信度较高，但由于纳入的研究存在较大的偏倚风险，证据强度较低，当前的证据尚不能完全用于临床，但其疗效优势值得进一步研究，仍需要开展更多高质量多中心大样本随机对照试验来验证。

在复发率方面，Meta分析提示穴位埋线组能够降低慢性荨麻疹的复发率，差异有统计学意义，但经敏感性分析提示结果稳定性较差，提示Meta分析结果与临床存在一定的差异，尚需更大样本的研究进一步验证。

在安全性方面，由于描述了不良反应的研究较少且不良反应的表现不一，因此仅进行描述性评价，尚无足够证据说明穴位埋线治疗慢性荨麻疹的不良反应低于常规治疗方法。

3.2研究的局限性Meta分析对纳入研究统计学的异质性进行定量分析，但Meta分析结果还受临床异质性和方法学异质性的影响，对于临床异质性和方法学异质性难以做定量分析，故本系统评价研究依旧存在一定的局限性，主要表现为：①纳入研究大部分无随访时间描述且疗效评价标准不一；②方法学质量评价普遍偏低，所有研究均无法了解分配隐藏情况、测试者盲法情况和其他偏倚情况且均未做到研究者和受试者盲法，因此实施偏倚、测量偏倚的可能性较大；③文献均为已发表的文献，缺少未发表的文献，漏斗图显示存在一定的发表偏倚。

3.3今后研究的思考穴位埋线作为一种中医疗法，临床上有其独特的疗效，但目前关于穴位埋线的临床试验研究质量普遍偏低，且范围局限，罕见国外研究报道。结合以往学者对穴位埋线研究文献的评价[25]，我们认为，穴位埋线要得到国外的认可，不仅在疗效方面，而且在研究质量方面也需要有较大的提高。主要有以下两点值得我们改进和思考：①今后研究者在做此类穴位埋线的研究时，在保证数据真实性的前提下，尽可能详细完整地报道研究设计和结局原始数据，以便之后的二次研究能够获得更全面的信息；②目前虽然国内外有不少RCT质量评价工具，且关于RCT临床研究的设计规范有不少，但由于中医药疗法的治疗和诊断不同于现代医学的特点，往往在干预措施和盲法等方面难以做到较理想的一致性，所以在遵循国际统一认定的RCT质量评价标准上，中医药疗法RCT的设计应该有其独特的规范，希望今后有相关的更适合中医药疗法的RCT设计规范出现。