18F-FDG PET/CT 在造血干细胞移植后淋巴细胞增殖性疾病中的初步应用

张晓春，王思云，王淑侠，邓宁虹

（1.广东省人民医院（广东省医学科学院）核医学科，广东 广州 510080；2.广东省人民医院珠海医院放射科，广东 珠海 519000）

移植后淋巴细胞增殖性疾病（Post-transplant lymphoproliferative disorder，PTLD）是实质器官和造血干细胞移植后的一种严重并发症，发生于移植后的免疫抑制，它并不是某种特定的疾病，而是由多种淋巴细胞增殖性疾病组成，范围从异常的淋巴组织增生到明确的恶性肿瘤。近年来，18F-FDG PET/CT在淋巴瘤中应用广泛，也有少数研究评估了18FFDG PET/CT 在PTLD 诊断和治疗中的价值[1-2]。但是，造血干细胞和实质器官PTLD 存在多方面的差异。之前还没有专门针对18F-FDG PET/CT 在造血干细胞PTLD 中价值的研究。我们根据一些病例，总结了利用18F-FDG PET/CT 在造血干细胞PTLD 诊治方面的经验。

1 资料与方法

1.1 临床资料

经广东省人民医院伦理委员会批准，对患者的医学记录和图像进行回顾性研究。检索本PET 中心医学数据库中2008 年1 月—2017 年12 月的数据，共获得9 例病理（n=6）或临床（n=3）确诊的造血干细胞PTLD 患者。9 例患者在移植后接受了18 次18F-FDG PET/CT 扫描。收集患者的临床信息并制作表格，包括年龄、性别、移植前疾病、造血干细胞来源、移植手术与发病的时间间隔、EBV-PCR 或EBV-DNA 结果、LDH 浓度、活检部位和病理结果。

1.2 图像采集

扫描前所有患者禁食6 h 以上，并测量血糖水平，空腹血糖控制在4.0～10.0 mmol/L。患者静脉注射5.55 MBq/kg 的18F-FDG（本PET 中心自行制备，经无菌、无热源、无内毒素等严格检测合格，放化纯度＞95%）。静卧60 min 后，通过Siemens Biograph Sensation 16HR PET/CT 扫描仪获得PET/CT 图像。先通过低剂量快速CT 行衰减校正，然后行静态体部3D PET 扫描，范围为脑+颅底-会阴/膝关节，其中，脑采集1 个床位，5 min，躯干采集5～7 床位，每个床位3 min。采用有序子集最大期望值法（OSEM）进行重建，获得PET 图像。然后行同机CT 扫描：管电压120 kV，管电流100～200 mA，扫描层厚5 mm，扫描层距5 mm，重建层厚1.5 mm，重建层距1.5 mm。部分患者接受常规体部增强扫描（利用高压注射器注射非离子型对比剂，剂量1.5 mL/kg，速率2.5～3.0 mL/s，注射约45 s 后开始扫描胸部，再依次扫描腹部及头部）。还有部分患者接受CT 平扫。

1.3 图像分析

利用Siemens Wizard 工作站进行图像分析。1名核医学医生和1 名放射医生，在知道患者患有PTLD 但不了解其他临床信息的前提下，对PET/CT图像进行判读。PTLD 患者的病变包括淋巴结病变和结外病变两类。放射医生测量病变的大小，并记录病变位置以及形态学特征。核医学医生观察病变的分布，用圆形感兴趣区勾画出18F-FDG 摄取增高的部位，然后通过半定量分析，测量最大标准摄取值（SUVmax）。通过病灶-病灶的方式，对PET 和CT 扫描图像上的异常分别记录和比较。有5 例患者根据PET/CT 图像异常进行过病理活检，两名医生复查相关图像，评估活检部位的PET 和CT 扫描是否存在异常，从而判断18F-FDG PET/CT 显像能否用于指导活检。

1.4 治疗方案和随访

回顾9 例患者针对PTLD 所采用的治疗方案，包括撤减免疫抑制剂、抗病毒治疗、应用抗B 淋巴细胞单克隆抗体（利妥昔单抗）、化疗等，并制作表格。治疗结束后，同时根据临床表现、实验室检查评估患者的治疗效果，包括完全缓解、部分缓解、效果不明确。

有6 例患者行18F-FDG PET/CT 扫描观察治疗反应，包括缓解、进展和混合性反应。缓解定义为基线18F-FDG PET/CT 扫描所示的18F-FDG 摄取增加的阳性病变完全消失。研究结束时，记录每例患者的临床结局。

2 结果

2.1 一般资料

共纳入9 例在疾病的初始诊断时行18F-FDG PET/CT 检查的造血干细胞PTLD 患者，其中男7例，女2 例，年龄18～35 岁，平均24 岁。9 例患者中，原发疾病包括急性髓系白血病4 例、急性淋巴细胞白血病2 例、急性混合性白血病1 例、非霍奇金淋巴瘤1 例、骨髓增生异常综合征1 例。其中，7 例造血干细胞来源于台湾无关供者，2 例来源于亲属单倍体供者。8 例患者在移植手术后2 月内发生PTLD（29～51 d，平均41 d），临床症状主要包括发热、颈部淋巴结肿大、肝脾肿大、鼻塞；1 例患者移植手术后第12 月（362 d）发生PTLD，临床症状表现为抽搐。6例患者经组织病理学检查确诊为PTLD，另外3 例患者尽管缺乏组织学证据，但依据临床表现、EB 病毒浓度升高、18F-FDG PET/CT 扫描结果，也被临床医生按PTLD 处置。6 例病理确诊的患者中，2 例为多形性，1 例为多形性伴弥漫性大B 细胞淋巴瘤样变，3 例为弥漫性大B 细胞淋巴瘤。7 例患者接受EBV PCR 检测作为移植后常规监测，发病时6 例结果为阳性，1 例结果为阴性；另2 例患者在发病时行EBV DNA 检测，结果为阳性。9 例患者发病时均接受LDH 检测，7 例为阳性，2 例为阴性。上述结果如表1 所示。

2.2 影像特点

表1 患者临床信息汇总表（EBV PCR copies 正常参考范围：0～500 mL-1，LDH 浓度正常参考范围：109～245 U/L）

9 例患者在造血干细胞移植后共接受18 次18F-FDG PET/CT 扫描，包括9 例患者PTLD 发病时未接受治疗前行9 次扫描，6 例患者在治疗后行9次扫描。发病期患者的18F-FDG PET/CT 图像上，主要有以下几种病变：①淋巴结：有8 例患者发现淋巴结病变，均为多区组、双侧性。其中，3 例为膈肌单侧（膈上）淋巴结病变，5 例为膈肌双侧淋巴结病变。最常发生的部位依次为颈部（n=8）、纵隔（n=6）、肺门（n=5）、锁骨区（n=4）、肝门（n=4）、髂血管旁（n=4）、脾门（n=3）、腹主动脉（n=3）、腹股沟区（n=3）、腋窝（n=2）、肠系膜区（n=1）。有3 例患者扫描至膝关节，其中1 例发现腘窝淋巴结病变。CT 扫描中，淋巴结大小为1.0～42.3 mm，平均15.1 mm，均为等密度，且密度均匀、强化均匀。18F-FDG PET 扫描中，受累淋巴结呈糖代谢增高，SUVmax 范围为2.5～15.5，平均为5.1。②鼻咽：有6 例患者鼻咽黏膜增厚或伴有软组织肿物形成。均伴有糖代谢增高，SUVmax 范围为4.3～14.7，平均为8.2。③脾脏：有5 例患者脾脏体积增大（大于5 个肋单元）并伴有弥漫性或局限性糖代谢增高，SUVmax 范围为2.9～5.4，平均为4.3。④肺：有2 例患者发现肺部病变，均表现为双肺多发细小结节，并双肺野糖代谢弥漫性稍增高，SUVmax 范围为1.5～2.0。⑤脑：有1 例患者发现脑内（双侧额叶及顶叶、双侧基底节区、右侧小脑半球、脑干）多发结节，大小约1.0～2.8 cm，增强扫描明显不均匀强化，部分可见坏死，糖代谢增高；除脑部病变外，这例患者18F-FDG PET/CT 图像上没有发现淋巴结或其它结外病变（图1）。

2.3 引导活检

基于18F-FDG PET/CT 图像上所见的异常，对5例患者共进行了5 处活检，18F-FDG PET/CT 检查与活检的时间间隔为1～15 d。部位包括鼻咽1 处，颈部淋巴结4 处，结果均为PTLD 阳性。回顾这些患者的18F-FDG PET/CT 图像，发现活检部位糖代谢均增高，SUVmax 范围为2.5～17.8。基于触诊颈部淋巴结肿大，对1 例患者行颈部淋巴结活检，但结果为PTLD 阴性，为淋巴结反应性增生。但根据临床及影像检查结果，仍考虑为PTLD，并进行相应治疗。回顾此例患者的18F-FDG PET/CT 图像，发现鼻咽顶后壁肿物伴糖代谢明显增高，更适于行组织病理学检查（图2）。

2.4 疗效评估

图1 患者6，35 岁，男，急性混合性白血病行造血干细胞移植后12 月，因抽搐入院；18F-FDG PET/CT 显像示脑内多发结节，伴FDG 药物摄取增高，其余部位没有发现明显的异常FDG 活性增加病灶；脑部结节病变经手术病理证实为弥漫性大B 细胞淋巴瘤（单形性PTLD）。Figure 1.Patient 6,a 35-year-old male with acute mixed leukemia was hospitalized for convulsions 12 months after hematopoietic stem cell transplantation.18F-FDG PET/CT showed multiple nodules in the brain with increased FDG uptake.No abnormal FDG uptake was found in other parts of the body.Brain nodular lesions were confirmed by pathology as diffuse large B-cell lymphoma after surgery(monomorphic PTLD).

9 例患者均接受针对PTLD 的相关治疗，包括单纯应用抗B 淋巴细胞单克隆抗体（利妥昔单抗）4例，利妥昔单抗+抗病毒2 例，撤减免疫抑制剂+利妥昔单抗+抗病毒2 例，撤减免疫抑制剂+利妥昔单抗+COP 方案化疗1 例。治疗结束后，根据临床表现和实验室检查，8 例患者完全缓解，1 例患者效果不明确。6 例患者行18F-FDG PET/CT 扫描观察治疗反应，与发病时PET/CT 扫描的时间间隔为30～105 d，还有3 例患者在第132 天、第158 天和第283 天分别再次行PET/CT 扫描。6 例患者表现为完全缓解，即原有基线病变消失或减小，糖代谢水平降至正常（图3）。

3 讨论

PTLD 的发病率多变，死亡率较高[3]，中位发生时间大约为实质器官移植后6 月，造血干细胞移植后2～3 月[4]。PTLD 的临床表现非特异性，通常包括淋巴结肿大、肝脾肿大、单核细胞增多症症状（发热、疲倦、咽喉痛）。PTLD 发生于移植后的免疫抑制，由于T 细胞功能受损，导致EBV 感染的B 细胞增殖不受控制[5]。所以大多数PTLD 病例是B 细胞源性的，但有10%的PTLD 病例是T 细胞源性的，其侵袭性更强，对传统治疗的反应更差[6]。PTLD 并不是某一种特定的疾病，而是由一组多样性、异质性淋巴细胞增殖性疾病组成，范围从异常的淋巴组织增生到明确的恶性肿瘤[7]。WHO 分类包括4 种病理亚型：早期增生性病变、多形性病变、单形性病变、经典的霍奇金淋巴瘤[8]。

近年来，有一些研究评估过18F-FDG PET 或PET/CT 在PTLD 中的作用。例如，Takehana 等[9]通过对30 例PTLD 患者的回顾性研究后发现，18F-FDG PET/CT 有能力检测到其它影像设备无法明确的隐匿性病灶，特别是结外病变。Vali 等[10]通过对34 例儿科患者研究后发现，在儿科PTLD 初步分期中，18F-FDG PET 与CT 作用互补，还可以指导活检。但先前的研究都以实质器官PTLD 为主要研究对象，仅包含少数造血干细胞PTLD 病例。我们根据9 例造血干细胞PTLD 病例，总结了18F-FDG PET/CT 成像的影像特征，并给出我们应用18F-FDG PET/CT诊治此病的经验。

根据先前的研究，认为PTLD 的放射学表现通常是非特异性的，即在任何位置都可发现淋巴结和/或结外病变[11]。在本研究中，根据9 例造血干细胞PTLD 患者18F-FDG PET/CT 所见，也发现其病变主要包括淋巴结和结外病变两大类，并在18F-FDG PET 图像上均呈高代谢。淋巴结病变为最常见的病变，本研究的9 例患者中，8 例早发型（发病时间小于1 年）患者均出现淋巴结病变。病变分布范围广泛，呈双侧性、对称性、集簇性分布，膈肌双侧受累常见，单独膈上受累少见。最常分布的部位为颈部，其次为纵隔、肺门和锁骨区。CT 图像上，病变淋巴结密度及强化均匀，坏死少见。除淋巴结外，淋巴系统的组织和器官也是造血干细胞PTLD 患者常见的受累部位。

本研究中有6 例患者发现鼻咽部病变，有5 例患者发现脾脏肿大。

在实质器官PTLD 中，脾脏受累也比较常见，但鼻咽部病变较少被提及[10]。在实质器官PTLD 中，约75%～85%的病例会出现结外病变[12]。最常发生的部位是胃肠道、移植器官解剖区域或者移植器官内部。本研究9 例患者的初诊18F-FDG PET/CT 显像均没有发现胃肠道受累，但是有3 例患者在脑、肺部发现异常病变。其中，脑部结节病变经手术病理证实为弥漫性大B 细胞淋巴瘤。肺部病变未获得病理学证实，需要与感染性病变相鉴别。

对于初诊患者，18F-FDG PET/CT 除评估病变累及范围外，最重要的作用就是指引活检。18F-FDG PET/CT 可指导介入医生在代谢增高处活检，提高活检结果的阳性率，减少重复采样，减少多次采样导致肿瘤种植的风险[13]。在本研究中，有5 例患者根据18F-FDG PET/CT 的显像结果行病理活检，结果均为阳性；有1 例患者根据颈部淋巴结触诊行病理活检，结果为阴性，而随后的18F-FDG PET/CT 显像则提示鼻咽应为最佳的活检部位。

PTLD 的临床表现是非特异性的。但是，当器官移植患者出现淋巴结肿大、肝脾肿大、发热或者其它无法解释的症状时，就应怀疑此病的可能[14]。PTLD的早期检测是非常重要的。因为，PTLD 可从多形性病变演变成单形性病变，后者更具侵袭性[15]。早期病变受累器官较少，轻度治疗就足以缓解患者的预后[1]。对于PTLD 患者，特别是对高危患者，应利用PCR技术定期监测血液中EBV-DNA[4]。一份美国指南则认为，对于实质器官移植的患者，移植后每月都要监测EB 病毒载量，持续一年[16]。本研究中有7 例患者移植后行EBV PCR 常规监测，发病时6 例结果为阳性，1 例结果为阴性。EBV 阴性的PTLD 常呈单形性，临床特点为迟发性，对治疗反应差[17]。此例阴性患者符合这些特点：移植后1 年发病，影像检查发现脑内多发结节，手术病理结果为弥漫性大B 细胞淋巴瘤（单形性）。该患者治疗无效，发病3 月后死亡。对于EBV 阳性的患者，应尽早应用多学科的方法，包括18F-FDG PET/CT、病理学、其它实验室检查进行分析，提高诊断特异性。

图3 患者5，22 岁，男，急性髓系白血病造血干细胞移植后50 d，出现鼻塞流涕，浅表淋巴结肿大；治疗前18F-FDG PET/CT 提示淋巴结肿大、脾大、鼻咽病变伴FDG 升高；根据PET 检查结果行颈部淋巴结活检，病理结果示单形性PTLD（弥漫性大B 细胞淋巴瘤）；对患者行撤减免疫抑制剂+利妥昔单抗+COP 方案治疗，治疗后18F-FDG PET/CT 提示上述病变减少、减小，FDG 摄取减低。Figure 3.Patient 5,a 22-year-old male with acute myeloid leukemia showed nasal obstruction,runny nose and superficial lymph node enlargement 50 days after hematopoietic stem cell transplantation.18F-FDG PET/CT showed lymphadenopathy,splenomegaly and nasopharyngeal lesions with increased FDG uptake before treatment.Cervical lymph nodes were biopsied and the pathological results were diffuse large B-cell lymphoma according to PET imaging.The patient were treated by withdrawal of immunosuppressive agent+rituximab+COP chemotherapy regimen.The lesions on 18F-FDG PET/CT images disappeared after treatment.

对于PTLD 最佳的治疗方法还没有共识[18]。通常认为应该采取3 方面的措施：恢复移植者的免疫系统（撤减免疫抑制剂），消灭EBV（抗病毒），清除肿瘤性的B 细胞（利妥昔单抗）[19]。此外，还有部分患者需要进行化疗。本研究中有4 例患者单纯应用利妥昔单抗，5 例患者采用了组合疗法。根据International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Workgroup，18F-FDG PET/CT 是嗜FDG 淋巴瘤治疗后评估的标准检查[20]。近年来，对淋巴瘤患者治疗后评估的新标准也已被提出，其中就包括FDG 摄取模式[21]。在本研究中，我们将这些标准也运用于PTLD的治疗后评估中。9 例患者中，有6 例患者行18FFDG PET/CT 扫描观察治疗反应，全部表现为完全缓解。特别是多发病变的患者，如果治疗结束后18FFDG PET/CT 显像结果为阴性，可以免除经皮穿刺以证实缓解的需要[14]。多处活组织检查不切实际，阴性18F-FDG PET/CT 结果对于残留的、有活性的肿瘤组织有很高的阴性预测值。当评估位于可能产生假阳性结果的部位的代谢活性时要十分小心，诸如胃肠道生理性显影。在胃肠道，要注意鉴别器官受累与生理性显影，避免产生假阳性结果[22]。本研究中有1 例患者治疗后下腹部小肠肠道糖代谢增高，但CT扫描显示肠道形态未见异常，故考虑为生理性显影。这也体现了18F-FDG PET/CT 作为一种将解剖学与功能学影像相结合的成像方法的优势。

在造血干细胞PTLD 患者的诊治中，18F-FDG PET/CT 的解剖学和功能学影像相互补充，在该病的影像学诊断、引导活检、疗效评估中发挥着非常重要的作用。