溴鼠灵中毒合并多发伤1 例

李柏成，曹 杰，张剑锋

作者单位：1.530021 南宁，广西医科大学研究生院；2.530021 南宁，广西医科大学第一附属医院急诊科；3.530007 南宁，广西医科大学第二附属医院急诊科

溴鼠灵是由华法林派生的抗凝血类灭鼠剂，最初用于啮齿类动物的食物诱饵[1]，但随着其广泛应用，人类多因抑郁症、自杀等误食或吸入，或通过皮肤接触溴鼠灵而中毒。溴鼠灵中毒除了延迟发生严重或长期出血事件外，没有其他特征性症状或体征。临床上常因为其伴随基础疾病如结石、血尿等，或出现服毒后二次损伤如严重多发伤、烧伤等导致误诊、漏诊，故本文报道1 例溴鼠灵中毒后合并多发伤案例，旨在加深对该疾病的认识。

1 病例资料

1.1 一般资料 患者女，22 岁，抑郁症。因“服用溴鼠灵4 d，高处坠落2 d”急诊入院。既往史：4 年前曾有精神行为异常，考虑抑郁症，曾服药治疗（具体不详），因服药后出现手抖，于2 月前停药；有输血史，其余无特殊。现病史：家属诉其在2018-07-23，口服溴鼠灵，量不详，服药后有过一次呕吐，为胃内容物；07-25 晚从四楼高处（约10 m）坠落致双腿多处疼痛，活动障碍，由旁人呼叫120 出诊接送至广西南宁市第二人民医院。予输血、止血、抗感染等处理无好转，逐渐出现神志嗜睡改变，考虑病情危重，家属要求转至广西医科大学第一附属医院进一步治疗，患者于2018-07-27 晚20:00 时至广西医科大学第一附属医院急诊，入住急诊重症监护室（emergency intensive care unit，EICU）。

1.2 临床检查 院外血常规：红细胞计数2.27×1012/L，血红蛋白57.30 g/ L，白细胞计数7.11×109/L，血小板计数46.00×109/L，淋巴细胞百分比0.067，中性粒细胞百分比0.874。肾、肝、心肌酶、电解质等尚未见明显异常。入院急查血气分析示：pH 7.47，动脉血氧分压（partial arterial oxygen pressure，PaO2）85.8 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），动 脉 二 氧 化 碳 分 压（partial arterial carbon dioxide pressure，PaCO2）32.9 mmHg，K+3.32 mmol/L，Na+135.60 mmol/L，Lac 1.28 mmol/L。血常规：白细胞计数19.90×109/L，红细胞计数4.68×1012/L，血红蛋白102.00 g/L，血小板计数234.00×109/L。凝血功能：凝血酶原时间（prothrombin time，PT）57.9 s，国际标准化比值（international normalized ratio，INR）6.97，活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplatin time，APTT）45.3 s,血浆凝血酶时间（thrombin time，TT）16.5s，纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）1.96 g/L。凝血四项及后续复查结果变化趋势如图1 所示。心电图：窦性心动过速，ST-T 改变。全身电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）平扫：双侧股骨中段及髌骨粉碎性骨折；颅脑、肺部、腹部、椎体及骨盆CT 未见异常。07-28，住院1 d 因出现血压下降、心率快，反复追问病史，患者承认服用溴鼠灵。查血常规示：白细胞计数11.10×109/L，红细胞计数3.14×1012/L，血红蛋白66.00 g/L。凝血功能：PT 66.2 s，INR 6.12，APTT 49.4 s，FIB 0.49 g/L。双下肢计算机X射线摄影（digital radiography，DR）示：双侧股骨骨折；双侧髌骨骨折；双侧胫腓骨未见明确骨折；双足跟骨未见明确骨折。心电图、腹部超声未见明显异常。复查CT：颅脑、颈椎未见异常，两肺挫伤或炎性反应，两侧胸腔少量积液并两肺下叶膨胀不全；腹部、盆腔少量积液。

入院查体：体温（T）38.0 ℃，心率（P）131 次/分，呼吸（R）29 次/分，血压（BP）104/69 mmHg。神志昏睡，格拉斯哥昏迷评分（glasgow coma scale，GCS）8 分，急性生理和慢性健康评分Ⅱ17 分。贫血面容，双侧瞳孔等大等圆，直径3.0 mm，对光反射灵敏。颈部无抵抗，两肺可闻及湿性啰音，双下肢支具外固定，敷料可见少许渗血，双侧大腿中部肿胀，触及骨擦感，心、腹等未见明显异常。

1.3 诊断 入院诊断：（1）溴鼠灵中毒；（2）多发伤（双侧股骨骨折、双侧髌骨骨折、两肺挫伤、失血性休克）；（3）肺部感染；（4）急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。

1.4 治疗 创伤骨科急会诊，考虑双侧股骨中下段骨折及双侧髌骨粉碎性骨折；建议予皮牵引、制动、固定损伤控制，消肿止痛、预防血栓、对症支持等保守治疗处理，不考虑紧急手术。血液净化部急会诊，考虑溴鼠灵为抗凝类鼠药，已予维生素K1为有效解毒剂，现PT 无明显异常，无需血液净化治疗。予监护、约束、下病危，维生素K130 mg/4·d 解毒、抗感染、申请输血、补液等对症处理。07-28 患者突然出现心率增快、呼吸急促、指脉氧下降至85%，吸痰可见大量红色痰液，予气管插管、止血、激素等治疗。复查CT 示：头颅CT 平扫未见明确异常；两侧筛窦、蝶窦、乳突炎性反应或积液；左侧第2 前肋骨折；两肺弥漫性病变：肺挫伤，两侧少量胸膜腔积液；胃脾间隙斑片状高密度影（出血可能性大）。07-30 患者阴道有过一次性大量出血1 次，月经周期及经量不详，家属坚决否认患者有性生活史。计划生育科结合病史及妊娠试验检查、妇科超声：阴道上段低回声区（积血可能）；盆腔积液。考虑出血可能性大，不排除妊娠应激流产或月经提前出血，建议监测血尿人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）和孕酮、出血量等情况，加强止血等治疗。08-09 痰培养结果可见：铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌。经调整抗生素方案、输血、维生素K1减量维持等继续治疗，08-20 予拔除气管插管。08-21 复查胸部CT 平扫提示：与2018-08-11 胸部CT 对比，右肺下叶后基底段病灶较前增多，余各叶肺渗出性病变较前吸收减少；胃脾间隙高密度影已消失；余大致同前。08-23 右膝关节,左膝关节CT 平扫+三维重建:右侧股骨中段、左侧股骨下段骨折并断端周围软组织骨化性肌炎；两侧髌骨粉碎性骨折，两侧关节腔积液（积血）。创伤外科再次会诊考虑骨折可择期手术。08-26，复查血气分析：pH 7.422， PaO2125.8 mmHg，PaCO244.3mmHg，HCO3-27.5 mmol/L，碱 剩 余（base excess，BE） -3.8 mmol/L。经上述抗感染、止血、输血、维生素K1，骨折损伤控制等保守治疗30 d，患者生命征平稳，准备手术等进一步治疗，但家属要求回当地治疗，08-27 予签字办理出院。患者凝血四项指标随住院时间变化趋势见图1。

2 讨 论

溴鼠灵的毒理作用主要是通过干扰大鼠的三羧基循环、糖酵解、鞘脂代谢、色氨酸代谢等代谢途径且有累积效应，适合各种环境的灭鼠使用[2]。溴鼠灵是抗凝血类毒鼠药，误入人体内最早可影响凝血功能，进入机体后第1 天即可出现异常；部分及时送医或中毒量较少者凝血指标可暂时正常或部分正常[3]。该例患者服毒4 d 合并多发伤2 d 后送医，PT、APTT 延长，符合上述机理特点；经输血、维生素K1 等治疗，凝血功能达正常，骨折处、气管内出血症状属于再发或迟发性出血；溴鼠灵中毒迟发出血发病潜伏期最长可在数天至数月之后，文献[4]报道可发生在凝血功能正常9 个月后。故该例中毒出血特点并不罕见，在临床工作中需注意溴鼠灵中毒后的迟发性出血，解毒药物维生素K1 的使用疗程可适当延长；出院患者也要嘱其及家属留意中毒者是否存在残余毒素影响，有无中毒性血尿、便血、咯血、呕血、鼻衄、牙龈出血、皮肤瘀斑等出血症状[5,6]。

溴鼠灵毒物检测为溴鼠灵中毒的诊断金标准，在我国该毒物在体内作用时间尚无明确周期，文献[7]报道溴鼠灵中毒29 d 后血液中尚可检测出该成分，而我院无法进行毒物检测，更无法明确中毒量，确诊疾病途径曲折，外送检测期间，使用解毒药物疗程、剂量难以确定；如果患者不承认有服毒病史，很难想到溴鼠灵中毒的可能性，因为病史不清会把侧重点放在突出的合并症多发伤的救治方面，遗漏潜在中毒风险。以往经验教训告诫笔者及所在团队，对于服毒后二次损伤，如溴鼠灵中毒后引火自焚导致严重烧伤者[8]易出现漏诊现象，而对于病史不详、慢性中毒、中毒量少、症状不明显、影响血液系统时间较长者等更容易出现误诊误治[9-11]。故临床上在没有典型的表现特征、详细的病史和特异性毒物检测情况下，应积极寻找有力证据或标志物检查，其中短暂性早期血红蛋白尿与持续晚期血尿也是溴鼠灵中毒的新型生物标志物，在重大伤亡中毒事件可用于鉴别诊断[12]。

图1 溴鼠灵中毒合并多发伤患者凝血四项指标随住院时间变化趋势

国外研究认为溴鼠灵在人体内半衰期为243～1 656 h[13]，因此溴鼠灵中毒作用时间较长，影响机体功能较持久。本例患者中毒后，经治疗纠正凝血后仍有腹腔和气管内出血，而且阴道出现一过性大量流血。起初怀疑妊娠流产，但行超声检查未见孕囊，血HCG 阳性，尿HCG 阴性，计划生育科会诊不排除应激月经提前来潮或妊娠流产，监测复查亦无过多依据明确病因。尽管该患者不能明确妊娠流产、月经、阴道异常出血原因是否与妇科疾病或中毒因素有关，但已有案例表明溴鼠灵确实会引起中毒女性月经量增多[14]；至于是否会引起妊娠流产，在妊娠动物研究表明，足够量的溴鼠灵中毒也会通过胎盘引起胎儿出现血胸、血腹、弥散性血管内凝血而导致幼崽死亡甚至继发流产[15]，然而在胚胎早期影响作用大小尚无研究报道。故对于类似女性患者，应注意中毒后月经量有无增加及阴道异常出血情况，育龄期尚需检查HCG鉴别妊娠、流产等疾病；如怀孕者有严重无痛性血尿等出血症状，且排除其他产科疾病和医疗条件影响，可考虑是否与中毒有关导致凝血功能受损的可能，当确诊是溴鼠灵中毒的孕妇可以尽早予维生素K1治疗[16]，挽救生命，及时评估胎儿中毒风险及预后。

该例溴鼠灵中毒合并多发伤患者，存在多处骨折、肺部损伤、器官功能损害、低蛋白血症等危险因素，容易继发肺部感染、ARDS 等并发症，文献[17]亦表明肺挫伤是多发伤早期发生ARDS 的独立危险因素，而就诊时间晚、多部位损伤、呼吸系统感染均是多发伤救治影响危险因素[18]。疾病进展过程培养出两种耐药菌，重症肺炎引起呼吸衰竭，中毒引起多器官损害；病情严重复杂，有手术及麻醉禁忌，且反复出血、贫血严重，手术时机难以掌握，需呼吸机支持及重症监护等处理；专科建议先损伤控制后择期手术的保守方案，唯有继续在我院内科治疗，维持凝血功能正常，保证器官支持，创造手术条件。临床实践证明对于类似严重多发伤患者予重症监护室治疗，其整体效果显著，可提高救治成功率[19]。根据目前认为多发伤应合理使用影像学技术精确诊疗，按照CRASHPLAN 程序系统（C=循环，R=呼吸，A=腹部，S=脊柱，H=头颅，P=骨盆，L=四肢，A=动静脉，N=神经）动态、反复评估[20]。当多发伤合并股骨骨折治疗上建议先损伤控制，不应早期全面处理，以减少术中失血量、手术时间、机械通气时间和并发症等，降低创伤后的二次打击[21]；该患者双下肢多处骨折，采用损伤控制外科技术抢救，先皮牵引制动、消肿止痛、预防血栓等对症支持处理，待凝血、器官功能稳定后评估手术，能够改善其各项临床指标及恢复情况，更有利于患者康复[22]。

诊疗体会：（1）溴鼠灵中毒合并多发伤，如凝血功能尚未出现异常、中毒量少、出血症状不明显，易被多发伤病情掩盖；特别是无毒物检测的医院，需注意详细询问患者病史，积极寻找隐秘证据和标志物检查，避免漏诊、误诊、误治现象。（2）溴鼠灵影响血液系统时间长，即使维生素K1 维持治疗1个月以上，凝血功能正常仍有出现浆膜腔、气管、尿道等部位出血风险。女性患者需注意阴道异常出血、月经及性生活史，出院患者需定期复查凝血功能，监测迟发性出血症状。（3）因中毒后二次损伤如多发伤、肺挫伤，易引起创伤性湿肺，病情极易由轻型进展为重型；合并呼吸道出血易继发肺部感染，甚至多重耐药菌感染。重型创伤性湿肺应早期使用呼吸机、适当镇痛、合理应用抗生素、糖皮质激素及炎性反应抑制剂,积极有效的监护等治疗[23]。（4）类似中毒并多发伤患者，即使凝血功能容易经输血、止血、特效解毒剂治疗维持至正常，股骨或骨盆骨折等易引起失血性休克，应注意重症监护、损伤控制，治疗危险因素及排除禁忌证，动态评估手术时机，不考虑紧急手术处理。

综上，溴鼠灵中毒患者合并多发伤，临床应引起足够重视，及时检测凝血功能和血液毒物避免误诊，明确诊断后可首选维生素K1拮抗剂解毒治疗，次选血浆置换处理，疗程视凝血功能情况及出血症状而定[24]。多发伤合并骨折应结合影像资料，按系统动态多次评估，可先予损伤控制后再看凝血及其它器官功能择期手术治疗。