玻璃体腔注射雷珠单抗治疗湿性老年性黄斑变性的临床疗效

林叶婷 周琼

(南昌大学第一附属医院眼科，江西 南昌 330006)

湿性老年性黄斑变性(wAMD)是黄斑区脉络膜新生血管(CNV)形成并可造成视力严重下降的疾病〔1〕。在我国，邹海东等〔2〕的调查报道显示我国年龄在50岁以上的wAMD患者患病率为11.9%。目前治疗wAMD的方法很多，而抗血管内皮生长因子(VEGF)药物治疗因其快速有效的治疗效果已作为目前国际公认的最佳治疗方法〔3，4〕，本研究通过比较两种注药方案的疗效差异，探讨如何选择最佳的治疗方案，并且通过对比各种再治疗标准的影响因素所占比例，探讨再治疗标准中视力和光学相干断层扫描(OCT)表现的影响价值。

1 对象与方法

1.1研究对象及分组 选择2012年9月至2013年11月在南昌大学第一附属医院眼科门诊确诊为wAMD患者共32例(32只眼)。男23例，女9例，右眼14例，左眼18例，平均年龄(64.59±8.72)岁，采用前瞻性随机对照研究方法分为两组，两组术前一般情况差异无统计学意义(均P>0.05)。A组：每月均需进行玻璃体腔注射雷珠单抗0.5 mg 1次；B组：最初3个月每月进行玻璃体腔注射雷珠单抗0.5 mg各1次，后续治疗依据再治疗标准。每次治疗操作前均需取得患者同意，并由患者签署治疗知情同意书，治疗操作需上报医院医学伦理委员会，并取得批准后方可实施。入选标准〔5〕：①年龄≥50岁；②视力>19个字母(依据视力表)；③无眼部外伤及手术史。排除标准〔5〕：①除外本次治疗，患者曾接受过wAMD的其他相关治疗；②黄斑区CNV是由于其他疾病导致；③并发其他视网膜血管病变；④并发眼部其他疾病影响注药疗效；⑤患有心血管疾病及其他注药禁忌证的全身疾病。再治疗标准〔4，6～8〕：(1)视力下降超过5个 ETDRS 字母(包括5个字母)；(2)OCT表现：①OCT下发现任何方向上视网膜厚度增加超过100 μm(包括100 μm)；②视网膜下积液；③视网膜层间内囊状水肿；④黄斑中心凹的弥漫性增厚；⑤浆液性PED扩大；⑥新出现的黄斑区视网膜出血。

1.2方法 玻璃体腔注药步骤：术前散大瞳孔，术前表面麻醉，常规消毒铺巾后，开睑器开睑，嘱患者向鼻下方注视，于颞上方角膜缘后3.5～4.0 mm处，以1 ml一次性注射器垂直球壁刺入玻璃体腔内，确认针尖在玻璃体腔后，注入药物(雷珠单抗0.5 mg)。术后典必殊眼膏涂于结膜囊内，监测眼压，密切观察眼部及全身情况。

1.3观察项目 ①每月最佳矫正视力(BCVA)，运用ETDRS视力表进行检查。②记录黄斑中央区平均视网膜厚度(CMT)、平均病灶区视网膜厚度(CLT)、平均病灶隆起最高点视网膜厚度(HLT)数据(术前、术后3个月、术后6个月、术后12个月)，运用OCT进行测量。③记录患眼眼底荧光造影5 min时视网膜新生血管渗漏面积(S，术前、术后6个月、术后12个月)。④再治疗标准中OCT检查各项指标影响再注药次数。

1.4统计学方法 采用SPSS17.0软件进行t、χ2检验，当频数小于40时，则用四格表Fisher确切概率法。

2 结 果

2.1两组治疗前后BCVA、CMT、HLT、CLT、S比较 两组术后1个月与治疗前平均BCVA相比，差异无统计学意义(P均>0.05)；两组术后3个月、6个月、12个月与治疗前平均BCVA、CMT、HLT、CLT与术前相比差异均有统计学意义(P均<0.05)。两组术后6个月、12个月与术前眼底荧光造影5 min视网膜新生血管渗漏面积(S)相比，差异均有统计学意义(P均<0.05)，见表1。

2.2两组术后各时间段观察指标(BCVA、CMT、HLT、CLT、S)改变情况对比 两组平均BCVA术后1个月、3个月、6个月、12个月提高字母数两两之间对比，差异无统计学意义(P均>0.05)。两组CMT、HLT、CLT术后 3个月、6个月、12个月降低厚度两两相比，差异无统计学意义(P均>0.05)。两组患者眼底荧光造影5 min视网膜新生血管渗漏S术后6个月、12个月缩小面积两两对比，差异无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表1 两组治疗前后BCVA、CMT、HLT、CLT及S变化的比较

与术前比较:1)P<0.05

表2 两组术后各时间段观察指标改变情况对比

2.3两组平均注药次数对比、 B组给药原因统计 A、B两组12个月平均注药次数分别为(12.00±0.00)次和(7.38±2.58)次，差异有统计学意义(t=7.174，P<0.05)。B组总共再注药次数为70次，其中视力下降出现时注药3次(4.3%)，OCT表现中，出现视网膜层间囊状水肿时注药59次(84.3%)，出现视网膜下积液时13次(18.6%)，浆液性PED扩大3次(4.3%)，出现新的视网膜下的或视网膜层间的出血6次(8.6%)，治疗过程中未出现任何方向上视网膜增厚超过100 μm或者黄斑中心凹的弥漫性增厚。

2.4并发症 A组出现注药后球结膜下出血1眼(3.1%)。1 w后恢复正常。未出现眼部及全身其他不良反应。

3 讨 论

黄斑区CNV活动性的判断是决定wAMD是否需要进行再治疗的决定性指针。OCT检查能精确显示黄斑区视网膜各层结构变化，因此成为再治疗标准判定的金标准〔9〕。目前临床上的大多数研究都只是利用OCT检查黄斑区CMT的改变，往往无法精密观察病灶隆起最高点或者单纯病灶区视网膜厚度的变化，尤其是对于病灶并不是位于黄斑中心凹下的病例。因此本研究观察指标包含这二者，能更好地反映病灶的变化，从而为临床研究提供依据。为了寻找最佳的注药方案，既能减少注药次数，又能达到最佳的治疗效果，越来越多的临床研究报道了不同注药方案的研究结果。但目前仍在探讨之中，初始治疗次数及再治疗的标准还处于争论阶段。本研究结果中两组注药后1个月视力提高结果与术前无统计学差异，这与 Gupta等〔10〕的研究结果相符。

雷珠单抗是一种单克隆抗体，通过抑制血管内皮因子的作用从而达到治疗wAMD的作用。但因其Fc段的去除，故其使人体产生免疫反应能力降低，穿透性强，穿透时间短，在视网膜内浓度低，进入血液循环后清除快速，血液中浓度极低。本研究中结果也证仅出现1例球结膜下出血，为玻璃体腔注药术的不良反应，而非雷珠单抗药物导致。越来越多的研究正在致力于寻找OCT检查中各项再治疗标准影响视功能恢复的真正原因。Ritter等〔11～14〕的研究证实视网膜层间囊样水肿和视网膜下积液的存在会引起长期的光感受器损害，从而影响视功能恢复。Golbaz等〔15～19〕的研究显示存在黄斑区浆液性(PED)的患者视力恢复较差，原因可能为PED的存在使得视网膜获得氧气和营养物质的时间延长，使得视功能恢复减慢。Varshney等〔18,20〕的研究报道了黄斑区视网膜出血存留时间与视功能恢复呈负相关，原因可能有：①出血部位的纤维蛋白收缩导致光感受器细胞层的断裂；②出血引起氧化损害;③出血积聚于PRE和光感受器细胞层之间，可引起黄斑区的瘢痕和萎缩;④出血可引起弥漫性的视网膜内和下出血性梗死，进而引起纤维增殖。

综上所述，两种注药方案治疗湿性AMD的治疗效果无明显差异，利用OCT作为再治疗标准的敏感性比视力高。