加速康复外科策略在老年结直肠癌腹腔镜手术治疗的应用及其对免疫功能和炎性因子的影响

罗维民，温翠婷，胡丰良

（1.广州中医药大学第一附属医院 外科，广东 广州 510405；2. 广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州510405）

结直肠肿瘤是全世界男性第3位和女性第2位的常见肿瘤，也是全世界癌症相关死亡的第四大原因[1-2]。虽然现在结直肠癌的治疗是多学科的，但是最佳的手术方式仍然是提高生存率的基石。结直肠恶性肿瘤手术的围手术期在病死率、耐受性、疗效和功能恢复方面对治疗的临床结果至关重要[3-4]。近年来，由于麻醉和镇痛方法的进步、微创手术技术和加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）的引入，围手术期处理大大改善[5]。ERAS策略是指应用现代麻醉、镇痛和营养代谢支持等技术，采取有循证医学证据的一系列围手术期优化措施，包括术前准备、术中麻醉配合和术后处理，减轻创伤应激，加速术后康复[6-9]。

高龄与肿瘤发病率增加有关。老年癌症患者的数量也随之增加。50%的结直肠癌患者年龄在70岁以上[10]。虽然所有癌症类型的存活率都在增加，但老年患者癌症预后的改善相对有限。高龄是结直肠癌手术患者疾病特异性围手术期病死率的独立预测因子。老年结直肠癌患者的治疗决策受包括年龄因素、是否存在共患疾病、各脏器的生理功能以及患者（包括家属）意愿等因素的影响[11]。虽然手术仍然是最主要的治疗手段，但老年患者结直肠癌接受手术的比例、尤其根治性手术比例低而急诊手术比例高。随着微创外科技术的发展、麻醉及围手术期管理的进步，腹腔镜手术在老年患者结直肠癌中的应用已经越来越广泛，且手术范围和远期肿瘤疗效与开腹手术相当，有望成为老年结直肠癌手术的标准术式[12]。

本研究旨在探讨ERAS策略在老年结直肠癌患者腹腔镜术中的应用效果及对免疫功能和炎性因子的影响，以期为老年结直肠癌患者术后康复提供新的方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年1月—2018年10月于我院行腹腔镜手术治疗的老年结直肠癌患者98例的临床资料，根据所采用围手术期处理的方法不同分为非ERAS组和ERAS组，每组49例。⑴ ERAS组中男30例，女19例；平均年龄（69.6±7.8）岁；BMI（23.2±1.1）kg/m2；结肠肿瘤20例，直肠肿瘤29例；TNM分期：I期8例，II期31例，III期10例；ASA 分级：I级17例，II级32例；合并症：冠心病11例，高血压13例，慢性阻塞性肺病6例。⑵ 非ERAS组中男28例，女21例；平均年龄（68.9±8.9）岁；BMI（24.1±1.8）kg/m2；肿瘤部位：结肠18例，直肠31例；TNM分期：I期7例，II期33例，III期9例；ASA 分级：I级19例，II级30例；合并症：冠心病13例，高血压12例，慢性阻塞性肺病8例。两组患者年龄、BMI、TNM分期、ASA 分级、合并症等一般资料的差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入排除标准

纳入标准：⑴ 患者年龄65～80岁；⑵ 病理明确诊断为结直肠癌；⑶ TNM分期I～III期；⑷ 无消化道梗阻症状；⑸ 无内分泌代谢性疾病；⑹ 体质量指数（body mass index，BMI）＞18 kg/m2。⑺ 美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级为I～II级。排除标准：⑴ 病理性肥胖（BMI＞30）；⑵ 腹腔镜手术转开腹；⑶ ASA分级≥III级；⑷ 术前6个月内有免疫抑制剂或增强剂使用史；⑸ 有放化疗史；⑹ 有感染性疾病；⑺ 合并肠梗阻、肠坏死或胃肠道动力障碍、慢性肠炎等疾病。

所有患者均对本研究知情，且签署知情同意书。

1.3 手术方法[13]及围术期处理

所有患者的腹腔镜手术由科室同一医疗组医师完成。ERAS组患者围术期按照ERAS模式管理[14]；非ERAS组患者围术期采用传统流程管理[15]。

1.4 观察指标

⑴ 记录两组患者的康复情况，包括术后首次肛门排气、排便时间、首次下床活动时间、首次进食时间、住院时间；手术并发症；QoR-40总分；⑵ 于患者术前1天、术后第1、3、7天清晨6点抽取空腹静脉血，测定两组患者的免疫功能（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）；采用酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测两组患者的炎性因子水平［C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）］。

1.5 统计学处理

对所得数据采用SPSS 20.0进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料采用率（%）表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者的康复效果的比较

ERAS组术后首次肛门排气、排便时间、首次下床活动时间、首次进食时间、住院时间均较非ERAS组明显缩短（P＜0.05）（表1）；两组并发症发生率有统计学差异（P＜0.05）（表2）。ERAS组QoR-40总分在术后第1天至低谷后，逐渐回升；非ERAS组在术后第3天降至最低，第7天回升，ERAS组术后QoR-40总分虽然在术后第1、3、7天均高于非ERAS组，但仅在术后第3天两组间比较有统计学差异（P＜0.05）（图1）。

表1 两组患者的术后情况的比较（±s，d）

表1 两组患者的术后情况的比较（±s，d）

组别 n 首次肛门排气时间 首次排便时间 首次下床活动时间 首次进食时间 住院时间ERAS组 49 1.9±0.5 2.6±0.9 1.2±0.4 3.0±0.9 8.8±1.1非ERAS组 49 2.8±0.9 3.7±0.8 1.7±0.6 4.0±1.2 11.3±1.6 t 3.99 4.53 7.32 3.14 5.19 P 0.021 0.028 0.017 0.037 0.024

表2 两组并发症发生率的比较（±s）

表2 两组并发症发生率的比较（±s）

组别 n 切口感染 吻合口漏 吻合口出血 肺部感染 泌尿系感染 肠梗阻 总发生率[n（%）]ERAS组 49 1 0 0 1 1 2 5（10.2）非ERAS组 49 2 1 1 4 3 4 15（30.6）χ2—— — — — — — 5.10 P—— 0.012

图1 两组QoR-40总分比较

2.2 两组患者CRP、IL-6、TNF-α水平比较

术后第1、3、7天，ERAS组CRP、IL-6、TNF-α水平均低于非ERAS组（P＜0.05），ERAS组炎性因子水平在术后第1天达到最高，与术前1天比较差异有统计学意义（P＜0.05），在第3、7天逐渐回落；非ERAS组在术后第3天达到峰值，与术前1天比较差异有统计学意义（P＜0.05），第7天回落，但仍高于术前1天水平（图2）。

图2 两组患者CRP、IL-6、TNF-α水平比较

2.3 两组患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较

术后第3、7天，ERAS组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均优于非ERAS组（P＜0.05），组间CD8+水平无统计学差异（P＞0.05）；ERAS组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平在术后第1天降至最低，在第3、7天逐渐回升；第7天与术前1天比较差异无统计学意义（P＞0.05）；非ERAS组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平于术后第3天降至最低后逐渐回升，但CD3+、CD4+在术后第7天仍低于术前1天水平（图3）。

图3 两组患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较

3 讨 论

随着老年人口不断扩大，直肠癌检测中位年龄达到70岁，可见老年直肠癌的患病率正在增加[13-14]。老年结直肠癌患者具有与年轻患者不同的临床病理学特点：⑴ 老年结直肠癌患者好发于从盲肠至结肠脾曲的近段结肠，以排粪习惯及粪便性状改变、粪便带血或黑粪、腹痛、无力、体质量减轻和贫血等为主要表现；⑵ 多原发癌是老年结直肠癌的一个重要临床病理特点，常见合并的肿瘤有胃癌、肺癌、胆管癌、胰腺癌和血液系统肿瘤等；⑶ 肿瘤多以局部生长为主，淋巴及血行转移发生率较低；⑷ 老年结直肠癌组织类型以高、中分化腺癌多见，但随着年龄的增加，低分化腺癌所占比例会逐渐增加。因此对于老年结直肠癌患者的外科手术更应当引起重视。ERAS产生的主要基础是对手术应激反应的深入认识，采用有循证医学证据的围手术期处理的优化措施，最大程度地缓解手术创伤对患者生理和心理的刺激，维持了患者术后的生理功能，并加速了接受手术的患者的康复[8,15-17]。ERAS策略已经被用于多种外科治疗，并且在结直肠手术中得到了广泛研究[9]。为了使老年结直肠癌患者腹腔镜术后获得最佳的恢复效果，笔者在本研究比较ERAS组于非ERAS患者的康复效果（术后首次肛门排气、排便时间、首次下床活动时间、首次进食时间、住院时间；手术并发症；QoR-40总分）、免疫功能（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）和炎性因子水平（CRP、IL-6、TNF-α），以期为老年结直肠癌患者的治疗和康复提供有力的数据支撑。

本研究结果显示ERAS组术后首次肛门排气、排便时间、首次下床活动时间、首次进食时间、住院时间均优于非ERAS组（P＜0.05）；两组并发症发生率有统计学差异（P＜0.05）；进一步证实ERAS有助于患者胃肠功能的早期恢复，且有助于降低并发症的发生几率、缩短住院时间。与已有较多研究[2-8]报道了ERAS方案的临床优点和安全性结果一致，一些荟萃分析[4,9]也表明，ERAS方案导致住院时间缩短和整体并发症发生率降低，且不影响患者安全，但大多数是医生报告的结果[18-20]，本文进一步使用QoR-40探讨在ERAS策略管理下结直肠癌术后患者报告的恢复情况，结果显示，ERAS组术后第3天QoR-40总分已逐渐回升，但非ERAS组在第3天达到最低值，两组间QoR-40总分有统计学差异（P＜0.05），可见ERAS不仅可促进患者早期身体机能的恢复，且有利于患者术后生活质量的提高。

细胞因子是由在细胞信号传导中具有重要作用的细胞产生的小蛋白，包括白细胞介素，也包括趋化因子、干扰素和肿瘤坏死因子[21]。CRP、IL-6、TNF-α为常用的炎症标志物[18]，本研究发现，ERAS组CRP、IL-6、TNF-α水平在术后第1天显著升高，随后逐渐回落，在第7天基本恢复至术前，非ERAS组出现峰值时间较ERAS组晚，在第3天达到峰值。术后第1、3、7天，ERAS组CRP、IL-6、TNF-α水平均低于非ERAS组（P＜0.05）。说明ERAS组炎症反应较轻，且恢复较快。有研究[22-24]探讨了ERAS在甲状腺、胆道外科手术中的应用，结果与本文一致。可见，ERAS有助于减少炎症介质的释放，降低术后的炎性应激反应。

直肠癌是一种高度异质性疾病，具有多种可塑性免疫细胞浸润，包括巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞和淋巴细胞，这些免疫细胞在调节肿瘤的生长-进展或消除中起着重要作用[25-27]。本研究以T细胞群体为例进行研究，这些细胞的不同种群控制肿瘤的进展或排斥，最终影响患者的总体结果。本研究结果显示术后第3、7天，ERAS组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均优于非ERAS组（P＜0.05），组间CD8+水平无统计学差异（P＞0.05）。ERAS组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平在术后第1天降至最低，在第3、7天逐渐回升；第7天与术前1天比较差异无统计学意义（P＞0.05）；非ERAS组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平于术后第3天降至最低后逐渐回升，但CD3+、CD4+在术后第7天仍低于术前1天水平。说明ERAS组手术对患者机体细胞免疫功能影响较小，与既往研究[22-23]一致，且在胃癌[28-29]和肝肿瘤[30-31]手术中也得到进一步肯定，可见，ERAS降低了术后患者免疫抑制程度，对免疫稳态的恢复具有积极作用。

综上所述，ERAS策略通过规范化的步骤和管理模式，使患者胃肠功能尽早恢复，并发症发生率有效降低，术后恢复质量明显提升，这些可能是通过ERAS降低炎性因子的水平、维护细胞免疫稳态实现的。本研究不仅从临床医生角度阐释了应用ERAS策略引起的机体各指标的改变，也从患者角度评估了其术后的生活质量，充分证实了ERAS策略对于术后患者机体恢复的科学性和安全性，为老年直结肠癌患者术后早日康复提供了清晰的思路和可靠的依据，有助于使患者最大化获益，改善患者预后。有研究[32-33]证实了多学科团队协作的重要性。然而，结直肠癌手术的长期结果仍然有待观察，并发症的早期发现和早期预测依然是术后的一项挑战，需要我们在后续的研究中扩大样本量，进行深入分析，并采用多科室配合措施，以期更好地指导临床科学治疗，最终提高患者的近期及远期生活质量。