极高龄男性乳腺癌1例*

王继东，黄娜，陈越，孙亮

恶性肿瘤与衰老密切相关。Hurria等[1]报道，60%的肿瘤患者及70%的肿瘤死亡患者为65岁以上老年人。近年来，随着中国人口老龄化越来越严重，老年人恶性肿瘤的发病和死亡人数不断上升[2]，有越来越多的高龄肿瘤患者需要诊治。男性乳腺癌(malebreastcancer,MBC)相对较罕见，患者多为老年男性，但有关极高龄男性乳腺癌患者的报道较少。本文报道了1例90岁MBC患者的发病及诊治经过并复习了相关文献，希望能丰富对高龄男性乳腺癌诊治的认识，避免漏诊、误诊，最大限度提高患者获益。

1 临床资料

患者，男，90岁，因左乳疼痛10日于我院就诊。60年前，患者发现左侧乳腺肿块，约小指头大小，无局部红肿热痛，未予重视，未行处理。后肿块逐渐长大，近10年生长迅速，但无明显疼痛。10天前，患者自觉肿块红肿伴疼痛，遂到院就治。查体：轻度贫血貌。发育正常，体型消瘦。第二性征正常，外生殖器发育正常。专科情况：左侧乳腺扪及一质硬肿块，大小4cm×4cm×3cm，乳头固定、轻度内陷，无溢液，肿块处皮肤轻微红肿，无溃破，欠光滑，皮温不高，局部压痛明显，与胸壁轻微粘连。无呼吸困难、无胸痛。右侧乳腺未见增大，未扪及肿大结节。双侧腋窝淋巴结未扪及肿大。乳腺彩超：左乳腺可见3cm×3cm×2cm实性结节，形态不规整，边界不清，其内可见血流信号。肿瘤标志物(CEA、AFP及PSA)未见异常。虽然临床改变提示“乳腺癌”，但是由于当地医院条件有限，无法通过术前穿刺活检或术中冷冻切片明确包块性质，且患者高龄，一般情况较差，低蛋白血症合并原发性高血压(170/100mmHg)，与患者及其家属商议后行乳腺肿块扩大切除术，未清扫淋巴结。病理检查肉眼观：带乳头的梭形皮瓣一块，大小7.2cm×4.3cm×2.8cm，切面见一灰红结节，大小3.3cm×3cm×2.7cm，边界不清，切面灰红，实性，质中(图1A和1B)，切缘未见肿瘤累及。镜下：结节区域可见增生的纤维间质中肿瘤细胞排列成簇状或索状，部分细胞腺样分化明显，在肿瘤细胞团中可见伴有中央腔隙的小管结构，肿瘤细胞胞浆丰富，呈嗜酸性，核仁明显(图2A)。在结节区域以外见导管数量增多，部分导管腺腔扩张，导管内衬上皮具有明显的腺上皮细胞和肌上皮细胞双层结构，细胞未见异型性。肿瘤细胞免疫组化：ER(弥漫+)(图2B)、PR(约10%+)、HER2(-)、CK5/6(-)。病理诊断：左乳腺浸润性导管癌(WHO1级)合并男性乳腺发育。患者出院后未接受其他治疗，术后随访至今，未见复发。

2 讨 论

与青年人群相比，中国老年群体中恶性肿瘤的发病率正逐年增加，预后也较差。张学飞等[3]报道，2006～2010年间，中国60岁以上人群恶性肿瘤发病率、死亡率为1054.59/10万和786.53/10万，分别是中青年(128.85/10万、58.14/10万)的8.18倍和13.53倍。

图1 手术切除乳腺肿瘤大体图片

Figure 1.Macroscopic View of the Mastectomy Specimen

Panel A: Front view; Panel B: Cross-section view.Tumor foci were indicated by the black arrow.

图2 切除标本的组织病理图片

Figure 2. Histopathological Images of the Surgical Specimen

PanelA:HEstainofthesurgicalspecimen(HE×100).Thetumorfociwereindicatedbytheblackarrow.Tumorcellswerearrangedincordsorclusters,withabundanteosinophiliccytoplasmandprominentnucleoli;PanelB:Immunohistologicalimageofthesurgicalspecimen(HE×100).Tumorfociwereindicatedbytheblackarrow.ThetumorcellsshoweddiffusepositiveimmunostaintforER.

MBC是一种少见疾病，患者多为老年男性，患者平均发病年龄晚于女性乳腺癌患者发病高峰(45～55岁)。Anderson等[4]分析了美国国立癌症研究所的“监测、流行病学和最终结果(surveillance epidemiology and end results, SEER)数据库”，发现1973年至2005年间，MBC患者的平均年龄65.8岁，中位发病年龄67岁，最高龄为104岁。MBC占所有乳腺癌患者的比例在欧美国家约1.0%[5]，在我国约为1.4%，但在我国部分地区达2.9%(1.9%～6.5%)[6]。近年，MBC的发病率呈上升趋势，且随着年龄增加而升高[5]。由于相对罕见且男性患者对该病缺乏认识，MBC漏诊、误诊及治疗延误的情况普遍存在，从而对患者预后造成极大的影响。中文文献对于MBC的报道较多，但罕有极高龄患者的报道[7-14]，且缺乏相关随访资料。

MBC病因尚未明确。激素变化(雌激素/雄激素平衡异常)在该病的发生发展中起着重要的作用，其风险因素包括克氏综合征、肥胖、肝脏疾病、睾丸异常等。由于中国是一个乙肝患者众多和喜饮白酒的国家，临床上尤其需要注意乙肝后肝硬化和酒精性肝硬化引起雌激素相对增加而造成MBC风险增加。胸壁接受大剂量辐射也会增加MBC的风险。此外，15%～20% MBC患者有乳腺癌或卵巢癌家族史，BRCA是与MBC相关性最强的基因，BRCA2与BRCA1基因突变者罹患MBC的终生风险分别为5%～10%和1%～5%，而正常人为0.1%[15]。本例患者没有检测BRCA，虽然患者年轻时喜饮白酒，但此次入院检查缺乏肝硬化的临床证据，其具体的发病原因尚不明确。

由于男性乳腺组织不丰富，钼靶、超声和磁共振等影像学检查阳性率不如女性价值高，对于高度怀疑恶性者，需对乳腺肿块行粗针穿刺，同时对伴有腋下淋巴结肿大者行淋巴结细针穿刺活检以明确诊断。MBC的病理类型大部分为浸润性导管癌，其他类型如小叶癌、髓样癌和黏液癌等均非常罕见[16]。常见的鉴别诊断为男性乳腺发育，男性乳腺发育是由于男性身体内生理性或病理性因素引起内分泌失调而导致的乳腺组织异常发育和乳腺结缔组织异常增生。临床表现以乳腺临床增大、触及肿块或伴有胀痛、触痛为主要症状，有时局部皮肤可有瘙痒或者乳头溢液表现，这些临床改变多数可以在2年内自然消退。镜下表现为乳腺导管增生并扩散，间质增生纤维化，可疏松并有淋巴样细胞浸润，不形成腺泡及乳腺小叶，有时导管呈乳头状增生，细胞可有异型性。在大多数研究中，男性乳腺发育不被认为是MBC的危险因素。但有文献报道，约40%的MBC患者中同时存在男性乳腺发育[17]，这可能是由于两种疾病都与雌激素/雄激素平衡异常有关。其他乳腺良性疾病，如纤维腺瘤、叶状肿瘤、导管内乳头状瘤、导管扩张症、肌纤维母细胞瘤、海绵状血管瘤等均可发生于男性。此外，还需要与转移癌相鉴别，包括结肠癌、膀胱癌、黑色素瘤和淋巴瘤等。对于前列腺癌患者，激素治疗后引起的乳腺上皮增生，可能被误认为伴有导管原位癌。部分MBC患者肿瘤细胞还可以表达PSA[18]。因此，老年MBC患者尤其需要与前列腺癌转移相鉴别。在生物标志物方面，MBC患者ER与PR阳性率较女性乳腺癌患者高，ER、PR阳性率分别为91%～95%和80%～81%，MBC中三阴性只有3.1%[19]。

目前MBC治疗多借鉴女性乳腺癌，以手术治疗为主，辅以化疗、放疗和内分泌治疗等综合治疗措施。根治术已逐步被创伤性更小的改良根治术所取代，部分早期患者也接受了保乳手术。由于MBC患者乳房体积较小，肿块易侵犯胸肌并发生胸肌间和腋窝淋巴结转移，故改良根治术并不能完全取代典型根治术[20-21]。MBC与女性乳腺癌患者的分子分型有较大不同，根据女性乳腺癌分子分型确定治疗方案是否同样适用于MBC患者，还有待进一步研究[22]。对于高龄患者，由于伴发的疾病往往复杂，临床实践中对其治疗存在较多争议和不确定性。对此，中国老年乳腺癌治疗共识专家组于2018年提出了针对70 岁以上中国乳腺癌患者治疗的共识指南[23]，共识中虽没有专门提及对于高龄MBC应该如何治疗，但是一些在老年乳腺癌治疗中共同存在的问题是一致的，即治疗方式要慎重选择，对于机体损伤大的外科手术和放疗要谨慎使用。Bastiaannet等[24]开展了一项大规模的临床对比研究，共计纳入127,805名乳腺癌患者，发现外科手术率和放疗率随着年龄增长而降低。内分泌治疗疗效确切，毒副反应小，在老年乳腺癌的治疗中具有重要作用。老年乳腺癌患者行内分泌治疗的比例与中青年患者相似[24]。对于预期寿命<2年的老年患者以及不能耐受麻醉等原因而不能或不愿手术的老年乳腺癌患者，如果激素受体阳性，单独应用内分泌治疗也是特殊情况下的可选治疗措施之一[23]。他莫昔芬是内分泌治疗的首选药物，价格低廉，副作用小。部分雌孕激素受体阳性的MBC的患者接受了芳香化酶抑制剂治疗，但其单药治疗MBC尚需要大宗的临床试验及更强循证医学证据支持。此外，还尝试了促性腺激素释放激素类似物、氟维司群、雌孕激素、糖皮质激素、抗雄激素等药物，但是，没有这些药物在MBC得到理想的效果，需要更多的循证医学研究支持[25]。化疗的副反应相比内分泌及靶向治疗大，老年患者进行化疗可能有获益，但化疗带来的风险也比一般人群更高，对此应进行充分的风险和获益评估后再决定。针对 HER-2阳性的分子靶向药物同样能使老年乳腺癌患者受益，但其毒副作用，尤其对心脏的毒副作用不能忽视，应该审慎使用，治疗中应严格对心功能进行动态监测。总之，对于高龄MBC患者，应在充分考虑其预期寿命的前提下，根据其伴随疾病，选择对其创伤最小的术式，并采取合适的辅助治疗，才能使患者最大获益。

MBC预后因素同女性乳腺癌患者相似，主要与肿瘤大小、脉管癌栓、切缘、受体状态、腋窝淋巴结转移等影响肿瘤分级和分期因素有关。由于MBC患者多数在首次确诊时分期较晚，预后较差。SEER数据表明，2005年至2010年，MBC患者的预后较女性乳腺癌患者差[26]。对于老年患者，乳腺癌疾病本身不是影响其预后的主要因素，总体健康水平及伴随疾病才是影响其预后的主要因素。Patnaik等[27]对64 000例中位年龄为75岁的老年乳腺癌患者的对比研究发现，相对于没有伴随疾病的患者，有伴随疾病的患者死亡率更高；具有伴随疾病的Ⅰ期老年乳腺癌患者与无伴随疾病的Ⅱ期老年乳腺癌患者相比，前者的总生存期更短。

本例患者于60年前出现乳腺肿块，但未能自然消退，提示患者体内长期存在引起雌激素/雄激素平衡异常的因素存在，患者及其家属一直未予以重视，即使10年前出现包块长大也未就诊，直到入院前出现难忍疼痛才到院求治，错过了最佳救治时期。本例患者通过手术切除肿瘤，改善了生活质量，相对于其预期寿命和随访情况结果，其处理方式是合适的，如果患者接受内分泌治疗，可能会有更大受益，其远期疗效还需继续观察。

综上，MBC发病率较低，但发病患者数逐年上升。由于该病临床重视不够，存在漏诊、漏治现象。应加强对MBC的科普宣传，对高危人群定期开展乳腺检查，早诊、早治是改善其预后的关键。对于高龄MBC患者，应在综合评估其预期寿命、伴随疾病、治疗耐受性等多方面因素的前提下拟定相应的治疗方案，使其获益程度最大。

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