IL-22在结缔组织病中的作用研究进展

吴圣霞 邹霓

[摘要]Th17和Th22细胞是两个新兴的Th细胞亚群，Th22细胞主要分泌白细胞介素-22（IL-22）、白细胞介素-13（IL-13）等细胞因子和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），其中最重要的是IL-22。IL-22是白细胞介素-10（IL-10）细胞因子家族成员，在自身免疫性疾病、肿瘤、感染等发生发展过程中都发挥着不同程度的作用。结缔组织病是一组累及骨、关节、肌肉、血管、韧带等结缔组织的自身免疫性疾病，目前病因尚不明确。IL-22作为一种新型的细胞因子，在结缔组织病发病中的作用备受关注，如干燥综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等。文章就IL-22在常见的结缔组织病中的研究现状做一综述。

[关键词]白细胞介素-22;Th22细胞;结缔组织病;细胞因子

[中图分类号] R593.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）3（c）-0030-04

[Abstract] Th17 and Th22 cells are two new subsets of Th cells， Th22 cells mainly secrete cytokines such as interleukin-22 （IL-22）， interleukin-13 （IL-13） and tumor necrosis factor-α （TNF-α）， the most important of these is IL-22. IL-22 is a member of the interleukin-10 （IL-10） cytokine family， it plays different roles in the occurrence and development of autoimmune diseases， tumors， infections and so on. Connective tissue disease is a group of autoimmune diseases involving bone， joint， muscle， blood vessel， ligament and other connective tissues. The etiology of CTD is still unclear. As a new cytokine， IL-22 has attracted much attention in the pathogenesis of connective tissue diseases， such as Sjogren′s syndrome， rheumatoid arthritis， systemic lupus erythematosus and ankylosing spondylitis. This article reviews the research status of IL-22 in common connective tissue diseases.

[Key words] Interleukin-22; Th22 cells; Connective tissue disease; Cytokine

結缔组织病（connective tissue disease，CTD）是一组累及骨、关节、肌肉、血管、韧带等结缔组织的自身免疫性疾病。有证据显示，免疫细胞的类别和亚类与自身免疫性疾病关系密切，其中一个主要的免疫细胞是CD4+T辅助细胞（Th细胞）。原始CD4+T细胞可以分化为几个亚类，包括Th1、Th2、Th3、Th9、Th17和Th22，CD4+T细胞亚群符合细胞因子分泌模式，他们产生不同的细胞因子和趋化因子促进特定类型的免疫应答。Th17和Th22细胞是两个新兴的Th细胞亚群，它们将免疫反应、组织炎症和自身免疫系统联系起来[1-2]。其中Th22细胞是在2009年发现[3]，主要分泌IL-22、IL-13等细胞因子和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α），其中最重要的是白细胞介素-22（IL-22）。近年来，多个研究发现，IL-22可能参与许多CTD的致病过程，如干燥综合征（SS）[4]、类风湿关节炎（RA）[5]、系统性红斑狼疮（SLE）[6]、强直性脊柱炎（AS）[5]、巨细胞动脉炎（GCA）[7]等。

1 IL-22的来源及生物学特性

IL-22是白细胞介素-10（IL-10）细胞因子家族成员，与IL-10在结构上有23%的同源性，IL-22主要来源于Th22、Th1和Th17细胞，小部分来源于CD8+T细胞、自然杀伤（NK）T细胞和γδT细胞。编码人IL-22的基因位于染色体12的长臂上，定位于12q15，分别位于白细胞介素-26（IL-26）和IFNG基因上游约52-和99-kbp处，并具有与这两个相邻基因（负链）相同的转录方向[8]。IL-22通过由IL-22R1和IL-10R2组成的异源双链二聚体跨膜受体复合物[9]结合后可激活多种信号途径发挥作用，主要是通过转录激活因子JAK-STAT（janus kinase/signal transducerand activatorof transcription）信号通路（Jak1，Tyk2和STAT3），引起特定的基因表达，从而参与细胞的增生、分化、迁移和凋亡。内源性细胞中IL-22诱导的信号转导受体表达显示STAT3的酪氨酸磷酸化。当使用肿瘤细胞时，有时也观察到STAT1和/或STAT5的活化。IL-22也可诱导3种主要的有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）途径的激活，包括p38丝裂原活化蛋白激酶，c-Jun氨基末端激酶（c-JunN-terminalkinase，JNK）和细胞外调节蛋白激酶1/2（extracellul arregulated protein kinases1/2，ERK1/2）。在某些方面，IL-22协同作用TNF-α，白细胞介素-1β（IL-1β），或白细胞介素-17（IL-17）。IL-22R1和IL-10R2表达模式表明，IL-22最重要的靶细胞是皮肤细胞，还有消化道（包括胰腺和肝脏），肺和肾脏，在其中有利于防御微生物侵袭、修复组织损伤，并且诱导急性期反应物与一些趋化因子的生成，在肿瘤、感染、自身免疫性疾病等发生发展过程中都发挥着不同程度的作用[9]。

2 IL-22在原发性干燥综合征（pSS）发病中的作用

pSS主要表现为淋巴细胞浸润外分泌腺，如唾液腺、泪腺等，T细胞占浸润细胞的75%，其中大部分为CD4+T辅助细胞[10]，且炎性细胞因子在唾液腺的导管浸润程度与炎症程度相关。其中IL-22是一种在pSS患者唾液腺中被观察到的新型细胞因子。有国外研究，通过唇腺活检进行病理检查，发现在pSS患者涎腺组织中，产生IL-22的主要是NK22细胞、Th17细胞和涎腺导管上皮细胞[11]。还有研究发现，IL-22不仅在pSS患者的涎腺中有异常表达，且在血液中也有表达，IL-22的表达水平与疾病的活动度有关。国外有实验通过随机抽取31例pSS患者及17例健康对照组患者的血清，并使用Luminex软件对其结果进行分析，发现pSS患者血清中IL-22水平显著高于健康对照组，并且pSS患者IL-22水平与患者唾液流率呈显著负相关，与外周血中抗干燥综合征A（SSA）抗体、抗干燥综合征B（SSB）抗体、类风湿因子（RF）和高丙种球蛋白的水平成正相关[12]。有实验[13]使用IL-22处理的人唾液腺细胞进行体外功能研究，并通过基因检测方法，表明IL-22可能参与调节pSS的炎症反应，并且控制细胞增殖，其对腺细胞周期的直接作用是通过特异性地激活信号转导及转录激活因子3（signal transducersandactiv ators of transcription 3，STAT3），从而减少细胞在G2-M期增殖。国外有实验[14]发现，利妥昔单抗治疗显著降低pSS患者IL-22细胞浸润唾液腺的数量，改善pSS患者唾液腺免疫微环境，降低局部表达IL-22，全唾液流速和泪腺功能有显著性改善。因此，进一步深入研究IL-22在pSS发病中的具体机制，可为pSS的治疗提供重要依据。

3 IL-22在RA发病中的作用

RA是以持续炎症反应、滑膜增生、骨损伤和不可逆的软骨破坏为特征，并以累及周围关节为主的自身免疫性疾病。近年来研究发现多种免疫细胞参与滑膜炎症和关节破坏，其中主要的免疫细胞浸润类型是CD4+T淋巴细胞[15]。虽然已经证实Th22细胞参与RA的发病，其中IL-22被认为是一种促炎细胞因子，越来越多的研究[16-17]RA患者IL-22的表达水平升高，但其在RA中的作用机制尚不完全清楚。近年来研究[14]发现，关节中IL-22的主要来源是滑膜成纤维细胞和/或巨噬细胞，在RA中IL-22的表达在滑膜中被上调，能诱导滑膜成纤维细胞增殖和趋化因子的产生。还有研究发现，RA患者外周血IL-22水平显著高于健康对照人群[18]。在采用胶原诱导的IL-22缺乏性关节炎（IL-22（-/-）小鼠模型中发现，尽管疾病发病率正常，但IL-22（-/-）小鼠的病情严重程度明显降低，阻断IL-22可防止RA患者免疫复合物沉积和关节破坏[19]。国内有研究通过检测RA患者外周血清及关节滑液中Th22细胞比例及IL-22水平，发现其高于骨关节炎患者及健康对照组，从细胞因子表达水平分析，IL-22与RA有相关性，与疾病活动性及骨破坏相关，可成为RA患者病情评估与骨破坏风险的血清学指标[20]。还有研究[21]发现IL-22能上调RA患者RASF中RANKL（receptor activator of nuclearfactor kappa-b ligand）的表达，进而通过p38、MAPK/NF-κB与JAK-2/STAT-3信号的激活来促进破骨细胞形成，IL-22抗体可减轻关节炎症及骨质破坏。通过降低IL-22水平，可增强药物对类风湿关节炎的治疗效果[15]，因此研究IL-22在RA中的作用，可为RA的治疗提供新的方案。

4 IL-22在SLE发病中的作用

SLE是以皮肤、肾脏、关节、大脑和其他器官等发生急性和慢性炎症为特征的自身免疫疾性病，其发病机制目前仍不清楚。有研究发现，SLE的发病机制可能与细胞因子的异常分泌有关，其中包括IL-22、TNF-α等多种细胞因子的异常，细胞因子直接或间接诱导B细胞增殖、分化，引起机体免疫功能紊乱，介导炎症反应，导致多脏器损伤[22]。有临床研究发现，SLE患者外周血中Th22细胞及IL-22水平较健康对照组明显升高，Th22细胞和其功能分子IL-22参与SLE的发病和进展，IL-22水平以及外周血Th17和Th22细胞水平与SLE疾病活动指数（SLEDAI）评分和血沉（ESR）密切相关[23]。有实验[24]选取了360例SLE患者对照健康者研究结果发现，IL-22与SLE的易感性无关，IL-22R1基因rs3795299位点基因多态性与狼疮肾炎的发病及狼疮的部分临床症状关系密切。国外研究发现血清IL-22升高可能与SLE的发病有关，IL-22可以作为评估SLE活动性的指标，是反映SLE患者皮肤和肾损害的重要指标[25]。同样有研究[26]发现，IL-22与Th22细胞一样与SLE患者的临床表现相关，Th22细胞比例及IL-22水平在仅有皮肤受损的SLE患者中升高，在仅有肾脏损害的SLE患者中下降，因此可以作為组织受累的辅助标志物。IL-22在SLE患者中的作用仍需要通过扩大样本进一步进行研究。

5 IL-22在AS中的作用

AS主要累及双侧骶髂关节和中轴关节，但有时也会累及外周关节，并出现关节外症状。AS的发病过程中伴有炎症反应和免疫功能紊乱，其中T细胞应答和Thl/Th2细胞因子平衡的偏移在AS慢性炎症的发生发展中起重要作用。有研究发现[27]，IL-22参与AS的发病，IL-22通过激活细胞增殖和抑制细胞凋亡来控制组织对炎症的反应。有实验[5]通过收集AS患者与健康对照组患者的血清比较，发现Th22细胞的百分比和血浆IL-22水平升高，并可参与AS的发病，因此Th22细胞和IL-22可能是一种治疗AS的靶点。研究表明，IL-22基因拷贝数变异与AS相关，较低的拷贝数可能是AS的保护因子[28]。还有研究发现，关节滑膜液中IL-22和Wnt途径细胞外调控因子sFRP3的表达成高度正相关，sFRP3是一种典型的Wnt抑制剂，其阻断了成骨细胞的发生，IL-22能通过成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）促进sFRP3的产生，从而导致不同的结构损伤和关节重塑模式[29]。进一步研究IL-22在AS中的致病作用，可以为AS的治疗提供新思路。