1例种痘样水疱样EB病毒感染相关淋巴细胞增生性疾病病理分析

王 娜

东莞东华医院病理科，广东省东莞市 523110

基金项目：东莞市科技计划医疗卫生类科研一般项目(201510515000440)

种痘样水疱病样EB病毒感染相关淋巴细胞增生性疾病在临床中较为少见，儿童的发生率相对较高，与EBV(EB病毒)感染有着极为密切的联系，痘样水疱是患者主要的临床特征，该病现已引起病理科、血液科、儿科、肿瘤科、皮肤科的重视与关注[1-2]。当前临床对于该病认识不足，往往会导致疾病耽误治疗，病情进一步恶化，引发诸多的不良结局。鉴于上述研究背景，本文选定1例2018年5月28日收治的种植样水痘样皮肤下T淋巴细胞增殖患者展开分析，作出如下汇报，旨在于为种痘样水疱样EB病毒感染相关淋巴细胞增生性疾病提供一种科学、有效的治疗方法。

1 资料与方法

1.1 病例资料 患者，男，7岁，因“面部、躯干及四肢皮疹4年”于2018年5月28日入院。患者4年前无明显诱因下面部开始出现水肿性红斑，部分红斑上覆小水疱，边界清晰，数天后破溃结痂，黑痂脱落后遗留色素减退凹陷性瘢痕，反复发作，逐渐扩展至躯干及四肢，暴露部位多见，伴轻微瘙痒，1年前皮疹突然增多，曾到泗安医院就诊，诊断为“湿疹”给予中药治疗，3d前患者出现发热，最高温度为39℃，现为进一步诊治，遂到我科门诊就诊，门诊拟“1.种植样水痘样皮肤下T淋巴细胞增殖(淋巴瘤？)”收入院。自发病以来，患者精神、食欲可，睡眠可，二便如常，体重无明显改变。平素体健康，否认“肺结核”“肝炎”等传染病史，否认“高血压”“心脏病”“糖尿病”等病史，否认食物药物过敏史，否认手术外伤史。否认输血史，预防接种史不详。体温(T)：37.3℃，脉搏(P)：117次/min，呼吸(R)：20次/min，血压(BP)：140/60mmHg(1mmHg=0.133kPa)发育正常，营养良好，神志清，自动体位，步入病房，查体合作；全身皮肤、黏膜见专科检查；全身淋巴结未触及肿大，巩膜无黄染，角膜透明，瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光反射灵敏。双耳无畸形，听力佳，无流脓，乳突无压痛。鼻无畸形，鼻腔通畅，无流涕、出血、阻塞，鼻中隔无偏屈，鼻窦区无压痛；口唇无苍白，无发绀，无溃疡、疱疹等。神经反射：肱二头肌反射、膝反射及跟腱反射正常，Babinski征(-)，脑膜刺激征阴性。躯干及四肢可见散在大量红色丘疹上覆褐色痂皮，部分痂皮脱落后遗留色素减退凹陷性瘢痕。临床诊断：种植样水痘样皮肤样T淋巴细胞增殖性疾病。诊疗计划：(1)皮肤科常规护理，Ⅱ级护理，普食。(2)入院后完善血尿便三大常规，免疫感染8项、生化检验、肿瘤标志物、自身抗体10项、凝血4项、D-2聚体、呼吸道病原体、微量元素、抗EB病毒定量、正侧位胸片、肝胆脾胰彩超、双肾输尿管膀胱血管彩超、心脏彩超、腹股沟淋巴结、病理活检术等相关检查。(3)待检查结果返回后调整用药。骨髓穿刺活检提示无明显肿瘤侵犯表现，全身PET-CT检查示代谢增强不明显，考虑患儿白细胞低、血小板低、肝功能受损可能与病毒感染有关，结合患儿感染EB病毒情况，予以更昔洛韦抗病毒治疗，辅以护肝，中药抗肿瘤等治疗，患者白细胞回升，肝功能好转。

1.2 实验方法

1.2.1 免疫组织化学染色：免疫组织化学标本经中性甲醛固定，常规石蜡包埋，切片厚4μm，HE染色，免疫组织化学采用En Vison法。所用即用型抗体CD20、CD3、CD4、CD5、CD8、CD20、CD56、TIA-1、GramB、 ki67均购自福州迈新生物技术有限公司。每张切片均设阳性和阴性对照。EB原位杂交试剂盒购自北京中杉金桥公司。

1.2.2 EBV原位杂交：切片脱蜡，经无水乙醇后空气干燥，加胃酶处理(37℃30 rain)，梯度脱水；室温下空气干燥后加地高辛标记的EBV探针，加盖玻片37℃杂交16h，磷酸缓冲液(PBS)洗；滴加辣根过氧化物酶(HRP)标记的抗地高辛抗体，37℃孵育30min，PBS冲洗，苏木精复染。结果判断：阳性对照片应为阳性结果，阳性部位应与靶RNA所在的核部位一致。EBV原位杂交试剂盒购于中杉金桥生物技术有限公司。

2 结果

2.1 实验室检查结果 血常规未见异常，EBV 阳性(1.47×103)，肝功能异常(谷丙转氨酶和谷草转氨酶增高，总胆红素降低)，血清铁蛋白升高，神经元特异性烯醇化酶增高， 尿蛋白(1+)，乳酸脱氢酶升高。

2.2 临床观察及组织形态学HE检查 躯干及四肢可见散在大量红色丘疹，上覆褐色痂皮，部分痂皮脱落后遗留色素减退凹陷性瘢痕。右下肢皮肤上：皮肤组织一块，大小0.9cm×0.8cm×0.4cm，皮肤中央见一灰褐色突起，面积约0.3cm×0.2cm，灰褐色突起质硬，其余组织切面灰白色，质中。右下肢皮肤下：皮肤组织一块，大小1cm×0.7cm×0.5cm，皮肤中央见一灰褐色区域，面积约0.4cm×0.3cm，切面灰白稍红色，质中。镜检：病变皮肤局部表皮及真皮浅层坏死，真皮浅部及深部血管周围中等量淋巴细胞浸润，细胞核形态稍多样，易见核碎片(如图1 A～C)。

图1镜检样片

注： A.HE 40倍，B.HE 100倍,C.HE,200倍，D.CD3， E.CD4， F.EB病毒原位杂交，G.CD8，H.CD56， I.Ki67。

2.3 免疫组化化学染色结果 浸润的淋巴细胞CD3(+)(图1D)，CD4(+)(图1E)，CD8少量(+)(图1G)，CD56(部分+)(图1H),Ki67约40%(+)(见图1I),CD5(+)，TIA-1(+)，GramB(+)。

2.4 EB病毒原位杂交检测 EBER(+) (图1 F)。

2.5 TCR基因重排检测 阴性(结果未显示)。

3 治疗

匹多莫德口服液(国药准字H20150635；生产企业：DOPPEL FARMACEUTICI S.R.L；规格：7ml×10支)，7ml，口服，tid。甘草酸二铵肠溶胶囊(国药准字H20040628；生产企业：正大天晴药业集团公司；规格：50mg×24s)，100mg，口服，tid。五酯片(国药准字Z20025766；生产企业：广西方略药业集团有限公司；规格：0.31g×45片)，0.62 g，口服，tid。

4 讨论

当前，临床对于种痘样水疱样EB病毒感染相关淋巴细胞增生性疾病是否与T细胞增殖有关，尚无统一定论[3]。嗜血综合征是该病主要的临床特征，病情往往较重，发展迅速，分布广泛，皮损形式多样化，躯干、四肢、颜面部位皮肤出现了丘疱疹、水疱、丘疹、水肿等症状，逐渐会发生结痂、破溃、坏死，即便是愈合之后，表皮也会留下凹陷的痘创样瘢痕，上述临床症状易反复发作，同时伴有不同程度的瘙痒感和疼痛感，大多数患者均存在肝损害、血象改变、淋巴结肿大、肝脾肿大、发热等症状，预后普遍较差，生存率较低[4-6]。种痘样水疱样EB病毒感染相关淋巴细胞增生性疾病病理学特征为：表皮增生不典型，皮下以及真皮层脂肪被异形淋巴样细胞浸润，上述细胞不规则、核深染，皮肤附属器、神经以及皮下小血管常常会被侵袭，发生脂膜炎样改变、血管炎[7]。临床有研究显示，种痘样水疱样EB病毒感染相关淋巴细胞增生性疾病在免疫组化特征性表达EBER(EB病毒早期RNA)、Ki-67、Granzyme B、TIA1、CD8、CD7、CD5、 CD3、CD2，部分病灶会表达CD56、CD43、CD30、CD45RO[8]。结合自身实践经验，认为临床应注意将该病与以下疾病进行鉴别：(1)卟啉病：皮疹往往聚集在日光照射部位，一般日常照射之后会加重，皮疹部位毛较多，实验室检查：卟啉代谢产物异常，存在特征性组织病理改变。(2)种痘样水疱病。(3)皮疹与种痘水疱病样淋巴瘤十分相似，但聚集在日光暴露部位，与日光的照晒并无太大关联，大部分患者均可自愈。(4)淋巴瘤样丘疹病：多见于儿童，红色水肿性丘疹为典型的临床特征，皮损部位一般在1cm以下，存在中央出血性改变，病理检查示：肿瘤细胞一般不累及皮下组织，会表达CD30、CD8阴性，CD4、CD3阳性，不存在EBV感染，患者预后良好。种痘

样水疱样EB病毒感染相对于单纯的种痘样水疱病患者，EB病毒感染十分明显，EB病毒阳性率高。

综上所述：种痘样水疱样EB病毒感染相关淋巴细胞增生性疾病的诊断应将实验室检查、EBER、病理组织检查结果及临床密切相结合，由于该病具有罕见性和特殊性，误诊和漏诊率极高，病情发展速度较快，患者预后普遍较差，化疗治疗效果一般，因此临床还需不断深入研究，提供更加安全、有效的治疗方案。