大剂量盐酸氨溴索治疗重症肺炎的研究进展

赵艳梅 刘未光

天津市蓟州区人民医院 1 重症医学科 2 神经外科 301900

重症肺炎(Severe pneumonia,SP)是由肺炎迁延不愈形成，可由局部肺炎进展为全身性感染、脓毒症、感染性休克及多系统功能障碍。在重症监护病房(ICU)患者发展为重症肺炎可导致高死亡率。

1 重症肺炎的流行病学

重症肺炎的病原体可能差异很大，主要取决于流行病学和临床因素(表1)。由于重症肺炎导致的脓毒性休克、呼吸衰竭，高达10%的住院患者需要机械通气强化治疗。在重症肺炎患者中可观察到的微生物学频率约为25%，但由于医院中还并未完善使用更可靠的诊断工具，可能忽略了重症肺炎中孤立病原体的百分比。在最近的队列分析中，Restrepo等人[1]观察到肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌为重症肺炎患者分离的主要病原体。肺炎链球菌，历史上被称为“死亡之躯”[2]，含有毒力因子，可能诱发不明原因的全身炎症反应综合征(SIRS)，导致疾病严重，这种情况已被证明与宿主特定基因型相关[3]。嗜肺军团菌是一种众所周知肺炎易感菌，临床常见由嗜肺军团菌免疫介导的肺外损伤[4]。重症肺炎的死亡率非常高，因为它能够产生许多毒力因子和保护性生物膜。作为重症肺炎病原体的金黄色葡萄球菌可以从受流感影响的患者中分离出来。此外，严重社区获得性肺部感染的甲氧西林耐药率不断增加。在Taneja等人[5]研究的128例金黄色葡萄球菌重症获得性肺炎患者中，79%的患者住入ICU，24例患者死亡。 43例患者的初始培养基对甲氧西林耐药菌株呈阳性。在病毒中，腺病毒、呼吸道合胞病毒、季节性流感和副流感病毒主要在呼吸道样本中可以检测到，通常作为混合细菌感染。猪源流感A病毒(H1N1 2009)在214个不同国家发展，造成18 000人死亡，涉及中年(20～40岁)患者，而肥胖和妊娠似乎是严重呼吸道并发症发生的重要危险因素(ALI/ARDS)[6]。细菌(分枝杆菌属)，病毒(疱疹病毒)，真菌(曲霉菌，气囊菌，尤其是人类免疫缺陷病毒，新型隐球菌和地方性真菌病患者)和寄生虫中的其他肺病原体也可引起呼吸功能不全，免疫抑制[7]。

表1常见重症肺炎原因

2 重症肺炎常见治疗方法综述

考虑到快速病原体清除在减少感染驱动的全身性炎症反应和预防多器官功能障碍中的重要性，需要对患有严重肺炎的患者进行紧急和适当的治疗[8]。IDSA/ATS推荐[9]了ICU中获得性重症肺炎的治疗方案，其突出了联合治疗的重要性，包括β-内酰胺和阿奇霉素或氟喹诺酮;然而，在合并有肺炎链球菌和金葡菌同时存在的情况下，抗菌方案也应涵盖这些病原体的治疗。除了针对非典型病原体的活动之外，一些学者还提倡大环内酯类作为严重肺炎的辅助工具，因为它们具有假定的免疫调节特性。最近一项多中心前瞻性队列研究[10]在9个国家的27个ICU中进行，结果显示，与氟喹诺酮类药物治疗相比，接受大环内酯治疗的重症肺炎患者ICU死亡率较低(风险比0.48;P 1/4 0.03)。危重患者重症肺炎的最佳治疗方法包括评估可能影响最终微生物学和临床结果的众多变量。应首选具有良好肺部分布的抗菌药物(如利奈唑胺)，或者可添加其他额外的给药策略(雾化抗生素);必须仔细考虑分离微生物的最小抑菌浓度(MIC)，并通过应用其药效学/药代动力学特性(时间依赖性/浓度依赖性分子)来优化抗生素的杀菌特性。此外，在严重感染期间发生病理生理变化(心输出量增加;毛细血管渗漏/蛋白质结合改变;终末器官功能障碍)需要根据其亲水性或亲脂性改变药物清除率(Cl)和分布容积(Vd)[11]。鉴于肺部穿透率低，需要高氨基糖剂量(即阿米卡星25mg/kg)才能达到危重患者的有效峰值浓度，特别是那些患有严重肺炎的患者[12]。最近的系统综述[13]证实了长期/连续输注β-内酰胺的药效学/药效学优势;然而，抗生素的治疗药物监测(TDM)仍然是确保危重患者最佳药物暴露的最佳工具。尽管重症肺炎治疗的最佳持续时间尚不清楚，但替代性生物标志物如降钙素原可能有助于指导抗生素治疗的持续时间。一些临床前和临床研究[14]建议使用类固醇作为重症肺病患者的辅助工具;然而，目前文献中的证据并未建议将其广泛用于重症肺炎。其他辅助疗法也有相应的报道，如前列腺素抑制剂、抗凝血剂、表面活性剂、免疫球蛋白、他汀类药物、g-干扰素。

3 盐酸氨溴索临床作用及研究背景

氨溴索(CAS 18683-91-5)是一种成熟的血清溶解和秘密运动剂，用于呼吸道的各种炎症性疾病。在盐酸氨溴索的早期开发中，在临床前研究中观察到有效的局部麻醉效果：在兔眼中局部滴注盐酸氨溴索可有效地减少眨眼反射，并且比普鲁卡因更有效[15]。在对兔眼中滴注的盐酸氨溴索溶液的局部麻醉特性进行更广泛的评估时证实了这一点[16]。另外，在临床前显示，氨溴索影响气管壁中的跨上皮Na+转运(因此在机械刺激气管壁的黏膜表面时诱导超极化);事实上，它对跨膜Na+转运具有双向作用，提示膜受体水平的部分激动特性[17]。随后，显示氨溴索在体外阻断超极化克隆的神经元电压调节的钠通道;结合是可逆的，具有浓度依赖性，此外，依赖于使用剂量。氨溴索是溴己新的第八种活性代谢产物，是一种黏膜活性剂，具有对黏膜纤毛清除的刺激作用。氨溴索已被广泛研究用于临床，以评估其在呼吸道疾病中的有效性，其特征在抑制气道黏液分泌过多，如COPD[18]和预防慢性支气管炎急性加重。据报道，使用氨溴索治疗CF[19]，用于预防和治疗新生儿透明膜病[20]，治疗支气管哮喘和痉挛性支气管炎[21]，抗氧化剂治疗，用于预防胸部手术后支气管肺并发症，用于治疗特定的上呼吸道疾病和肺泡蛋白沉积[22]效果都不错。

气道黏液过度分泌是各种呼吸系统疾病的特征，包括慢性支气管炎、COPD、囊性纤维化(CF)、支气管扩张和哮喘以及肺炎。咳嗽和咳痰是呼吸道系统疾病临床明显症状，由于黏液增多是许多严重肺病的病理生理学中的重要特征，导致了影响呼吸道黏液药物的发展：黏液活性剂[23]。黏液活性药物的主要作用是能够改变黏液产生、黏液组成和/或黏液与黏液纤毛上皮的相互作用。基于制定的作用机制将现阶段减少黏液分泌的药物包括祛痰药、黏液溶解药、黏液动力学和黏液调节剂。祛痰药可以增加黏蛋白的分泌和/或增加黏液水合作用(此类药物就包括氨溴索、愈创甘油醚、高渗盐水);黏液溶解剂降低黏液黏度包括(N-乙酰半胱氨酸，碳水化合物半胱氨酸等)。黏蛋白动力剂增加黏液“运动”，有效地增加咳嗽后黏液的可运输性包括(β2-肾上腺素受体激动剂、支气管扩张剂和表面活性剂)。

4 盐酸氨溴索与肺炎治疗的相关研究讨论

有研究显示重症肺炎致死的患者中，54%是由于黏液过度分泌，而后证实过度分泌的黏液是导致重症肺炎死亡及其他肺部感染的重要预测因子(相对危险度为3.5)，这些发现证明了评估黏液类药物作为治疗肺部感染疾病的疗效。纵观近年来氨溴索对于重症肺炎的研究中，可分为短期和长期研究。由于长期使用氨溴索主要是大剂量且持续至少3个月，在目前研究中使用其治疗重症肺炎的研究病例并不是很多，这里不予赘述。短期研究中主要集中在氨溴索对于呼吸系统症状的改善，即为患者咳嗽数量、频率下降，咳痰量降低和痰液黏稠度降低，以及患者的无效率降低。一些研究表明氨溴索在给药时与抗生素联合使用治疗重症肺炎可以明显增强药物吸收性，这是因为它能够增加肺组织和黏液中的抗生素水平，这是黏液活性物质的独特性质。 Su等人[24]研究了氨溴索对脂多糖诱导的急性肺损伤小鼠模型的炎症反应，结果发现使用氨溴索治疗的小鼠可以显著增加体重，能明显减少肺出血、水肿、渗出、中性粒细胞浸润和总损伤组织学评分。说明氨溴索可以抑制促炎细胞因子，减轻肺部炎症。王丽莉等人[25]评价了不同剂量盐酸氨溴索治疗老年人肺炎的疗效，在可适用范围内加大该药物应用剂量可以增加其对老年人肺炎的治疗效果，明显降低hs-CRP、IL-8和TNF-α在血清中的水平。大的剂量可能可以增加良好黏液溶解性、增加抗氧化能力，并能更好地促进肺表面活性物质的形成同时抑制气道平滑肌收缩。在一些研究报道中认为氨溴索增加了渗透指数，可能是通过增加分泌物的清除而减少对小气道阻塞产生的影响，但是其他黏液溶解药物如鞘氨醇苷，2-巯基乙烷磺酸盐和N-乙酰半胱氨酸(NAC)未能显示出这种效果。另外在一些大剂量使用氨溴索的研究中可以发现研究中多数是肺炎合并其他类疾病如COPD、ARDS等呼吸系统相关疾病。通常使用大剂量的量度为每日超过10mg/kg才会出现一定的效果。金钧等人[26]探讨了使用大剂量氨溴索对ARDS合并机械通气相关肺炎的作用，应用大剂量组氨溴索16mg/(kg·d)，实验观察持续7d，结果发现大剂量氨溴索组较小剂量氨溴索组的氧分压、氧合指数上升、肺损伤评分降低、呼吸力学指标中气道峰压、气道阻力降低，肺顺应性升高。

值得注意的是虽然盐酸氨溴索的临床效果很可观，但它在临床中的安全性有一定报道。它容易造成胃部灼热、消化不良，偶尔出现恶心、呕吐等症状。但针对于大剂量治疗重症肺炎的报道还是较少，孙忠民等人[27]探讨了大剂量盐酸氨溴索在重症肺炎集束化治疗策略中的应用价值，结果发现使用大剂量盐酸氨溴索治疗的重症肺炎患者临床症状改善,血气指标在治疗后的不同时段均有明显好转(P=0.027,P=0.031);治疗组死亡率为21.1%,对照组为29.4%，此外治疗过程中无不良反应，且治疗前、后肝肾功能检查无异常改变。作者还认为盐酸氨溴索的pH为5.0，应当减少与pH超过6.3的溶液混合配伍使用，否则会造成药物沉淀。

盐酸氨溴索作为一种与化痰相关的药物出现具有一系列肺保护效应，而大剂量应用时对于重症肺炎的治疗效果更好，但鉴于大剂量使用盐酸氨溴索治疗重症肺炎的相关研究还缺乏庞大的数据支撑，以及整体研究的代表性，所以在临床研究中还需要进一步提供循证医学作为依据。