基于巴塞罗那分期与香港分期肝细胞肝癌患者不同治疗方案生存率的比较

邓国瑜，陈洁，黄山，李科志，何剑波，邬国斌，陈闯

0 引言

原发性肝癌（primary liver cancer, PLC）是排列全球第6位常见恶性肿瘤和第4位癌症死亡原因[1]。在我国，PLC作为第4位常见恶性肿瘤及第3位肿瘤致死原因，严重威胁国民的生命和健康[2]。PLC主要包括肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）、肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC）和HCC-ICC混合型3种不同病理类型，其中HCC占PLC的85%~90%。HCC的预后很大程度上依赖于确诊时的分期，因此科学的分期和选择最佳及综合治疗方案，是改善肝癌患者预后的关键[3]。目前，包含HCC各分期治疗建议的巴塞罗那临床肝癌分期系统（Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC）在全球应用最广泛[4]，而近年出现的香港分期系统（Hong Kong liver cancer, HKLC）不但在BCLC分期基础上细化肿瘤大小和结节数量，还提供了更为积极的治疗建议[5]，成为学术界的探讨热点。但不论是BCLC还是HKLC，因其对HCC分期治疗方案推荐都较单一，均不能满足HCC这种临床和病理异质性恶性肿瘤的防治需求，导致HCC临床超指征治疗。因此，本研究旨在比较基于BCLC和HKLC分期的不同治疗方案对HCC患者生存率的影响，并比较临床实践中接受BCLC和HKLC推荐治疗方案对HCC患者生存率的影响，旨在优化此类患者的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料、定义及分组

回顾性分析2012年1月—2016年7月广西医科大学肿瘤医院收治的436例初治肝癌患者临床资料。数据收集包括：性别、年龄、病原学（HBV/HCV感染）、肿瘤特征（大小、位置、数目、肝内血管侵犯、肝外血管侵犯、肝外转移）、ECOG评分、肝功能Child-Pugh分级、实验室数据、肝硬化、脾大、腹水、总生存期、治疗方式等。

纳入标准：（1）符合（2011年版）原发性肝癌诊疗规范肝癌诊断标准[6]；（2）手术或穿刺术患者，术后病理符合肝细胞癌。（3）初治患者，即所有患者在我院就诊前未接受过任何形式的抗肿瘤治疗。

排除标准：（1）手术或穿刺术后病理为胆管细胞癌者；（2）合并肝细胞癌外的第二原发肿瘤者。

主要临床变量定义为：（1）肿瘤的特征：基于患者入院时的影像学资料记录（如CT、MRI、B型超声），对于手术患者，结合手术记录综合评定。（2）门脉高压：有食管静脉曲张和（或）脾肿大同时伴血小板<100×109/L。（3）肝功能分级：采用Child-Pugh分级；（4）肝内血管侵犯：门静脉或肝静脉一级分支或以下分支侵犯；（5）肝外血管侵犯：门静脉主干或下腔静脉侵犯；（6）总生存期：从接受治疗到死亡或随访结束日期。（7）治疗方式：广西医科大学肿瘤医院临床实践一直采用BCLC分期系统及相应推荐治疗方案，由于肝源供体不足及高额的费用，至今只有少数患者能够获得肝移植，因此本研究排除肝移植，纳入5种主要治疗方式：手术切除、局部区域治疗、射频消融（RFA）、经动脉栓塞治疗（TACE）、索拉非尼和最佳支持治疗[7-8]。本组研究及数据均得到广西医科大学附属肿瘤医院伦理委员会批准。

1.2 治疗和比较

临床医生根据BCLC分期系统及相应推荐治疗建议拟定治疗方案，将治疗风险和收益的信息告知患者或家属后，医患双方一起做出治疗决策，而BCLC系统的推荐治疗方案在亚洲一直备受争议，因此，在实际操作过程中，虽然临床医师按照BCLC系统推荐方案，仍有相当高比例的患者不能按照推荐治疗方案选择更积极的手术切除或消融治疗（具体数据见结果部分）。根据研究目的，所有患者首先根据肿瘤的BCLC分期和他们最终接受的治疗分组，再将这些患者按照HKLC分期和对应治疗分组，通过比较患者是否接受BCLC或HKLC分期推荐的治疗方案对生存率的影响来评估拒绝BCLC和HKLC推荐方案对预后可能产生的影响。

1.3 随访

对纳入研究的所有病例进行随访，包括门诊随访、电话随访和实地随访等。随访结果为：（1）死于肝癌；（2）死于其他原因；（3）失访；（4）随访截止日期仍存活。其中：出现第（1）种情况记为终点事件，出现（2）~（4）种情况记为截尾事件。随访结束时间为2017年11月30日，生存时间均按“月”计算。

1.4 统计学方法

采用SPSS22.0统计软件及R软件（http://www.R-project.org）进行统计分析，符合正态分布的资料采用均数±标准差描述，非正态分布资料采用中位数和四分位间距描述。计数资料采用百分比描述。通过比较各分期水平内，符合或不符合推荐治疗的患者生存情况，来评价分期系统指导治疗的能力，并绘制Kaplan-Meier生存曲线，组间差异采用Log rank检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究病例的临床特征

436例HCC患者被纳入研究，39例（8.9%）有肝外转移；322例（73.9%）有不同程度的肝硬化；245例（56.2%）有脾大；104例（23.9%）有门脉高压；56例（12.8%）有腹水。随访截至2015年11月30日，中位随访时间为28.9月（0.3~94.0月），共263例（60.3%）死亡，平均生存时间为（26±6.39）月，1、3、5年生存率分别为64.7%、44.7%和36.8%，具体情况见表1。

2.2 是否接受BCLC或HKLC分期推荐治疗方案的生存率比较

187例（42.9%）接受BCLC推荐方案治疗，249例（57.1%）采取非BCLC系统推荐的治疗方案。接受推荐方案治疗的患者5年生存率显著高于接受非推荐方案治疗的患者（48% vs. 30%,P<0.001），见图1A。270例（61.9%）接受HKLC系统推荐方案治疗，166例（38.1%）采取非HKLC推荐方案治疗。与BCLC相似，接受HKLC推荐方案治疗的患者5年生存率显著高于接受非推荐方案治疗的患者（（40.5±3.7）% vs. （31.5±3.8）%,P<0.001），见图1B。

BCLC-0和BCLC-D的患者均接受推荐治疗方案，BCLC-A的患者接受推荐治疗方案的患者预后显著高于2例接受TACE治疗的患者（P<0.001），但BCLC-B的患者接受单纯手术切除比接受推荐单纯TACE的患者有更高的5年生存率（P=0.001）；而BCLC-C的患者无论是接受单纯手术切除还是单纯TACE治疗均比接受推荐的单纯索拉菲尼方案有更好的5年生存率（P=0.002）。 HKLC-Ⅰ、Ⅱa和Ⅱb患者接受推荐治疗方案比不接受推荐治疗方案的患者亦有较高的5年生存率。相反，HKLC-Ⅲa和HKLC-Ⅲb患者接受推荐治疗方案（TACE）的5年生存率却显著低于非推荐治疗方案的手术或索拉非尼治疗（P<0.001）。相对较晚期的HKLC-Ⅳa和HKLC-Ⅳb患者如果接受更积极的手术切除或TACE而不是推荐的全身支持治疗，似乎也有较好的1年生存率，但是差异不显著，见表2。

为进一步分析BCLC和HKLC分期推荐方案及首选治疗方案对患者预后的影响，我们将患者对应的两种分期及首选治疗做交叉分布表，从表中可以看出，除BCLC-0和BCLC-D对应较固定的HKLC分期外，BCLC-A、B和C均对应3个以上的HKLC分期，见表3；而BCLC-B/HKLC-Ⅰ+Ⅱa+Ⅱb、BCLC-B/HKLC-Ⅲa+Ⅲb和BCLC-C/HKLC-Ⅲa+Ⅲb三个亚组的HCC患者首选治疗与分期推荐治疗存在较大差异，见表4。分别比较这三个亚组患者是否接受推荐方案治疗对生存率的影响，发现在BCLC-B/HKLC-Ⅰ+Ⅱa+Ⅱb和BCLC-B/HKLC-Ⅲa+Ⅲb两个亚组中，接受手术切除的HCC患者比接受TACE的患者有较高的5年生存率（P=0.047和P=0.019）；在BCLC-C/HKLC-Ⅲa+Ⅲb亚组中，5年生存率的手术切除高于TACE （P<0.001）；TACE不低于索拉非尼（P=0.248）；索拉非尼高于最佳支持治疗（P=0.021），见图2。

表1 436例HCC患者的临床特征Table1 Clinical characteristics of 436 patients with HCC

图1 是否接受BCLC或HKLC推荐治疗方案的HCC患者生存率比较Figure1 Comparison of survival based on receipt of recommended treatment according to BCLC or HKLC staging systems (Kaplan-Meier survival curves)

3 讨论

选择最佳治疗方案是提高肝癌患者生存率的关键，肝癌的治疗方式在任何阶段都是复杂的，并且存在争议[3,9]。一个好的肝癌分期系统不仅有良好的生存分层，而且能够提供有效的治疗策略[10]。在众多肝癌分期系统中，BCLC系统是当前世界范围内应用最为广泛的一个分期系统，而且得到EASL、EORTC和AASLD等多项指南的认可。BCLC分期的独特优势是综合考虑了患者的一般状况、肿瘤情况及肝功能，不仅将患者分为5期（0期、A期、B期、C期、D期），同时根据不同分期提出首选治疗。方法。但不同于欧美等以HCV和酒精性肝病为主要病因的国家，在大多数亚洲国家，特别是中国，HBV感染是HCC的主要病因，由于病因学的差异，BCLC系统可能并不适合中国HCC患者[11-12]。而由香港大学2014年开发的新的肝癌分期系统HKLC被研究者认为更适合于HBV感染的HCC，它同样考虑了患者一般状况、肿瘤情况及肝功能，并且将患者分为5个大分期9个小分期，也提出了首选治疗。方法[7]。

本组研究特点是根据BCLC、HKLC及首选治疗方式创建了一个交叉分类表，比较各分期接受推荐治疗或拒绝推荐治疗患者的生存率，从而了解分期系统的治疗指导价值。接受BCLC或HKLC推荐方案治疗患者的5年生存率明显高于拒绝的患者，进一步肯定了BCLC或HKLC在临床实践中的指导意义[3]，但BCLC-B/HKLC-Ⅰ+Ⅱa+Ⅱb和BCLC-B/HKLC-Ⅲa+Ⅲb两个亚组中，接受手术切除的HCC患者比接受TACE、索拉非尼或最佳支持治疗的患者都有较高的5年生存率；在BCLC-C/HKLC-Ⅲa+Ⅲb亚组中，手术切除患者5年生存率高于TACE，表明两种分期对早期肝癌患者做出了较准确的治疗模式选择，而对中晚期患者作用有限，这与国内其他研究结果一致，钟鉴宏、黎乐群等[7]相关研究比较了1 259例接受手术和TACE的BCLC-B、-C期HCC患者的生存，研究结果表明肝脏切除术治疗BCLC-B、-C期肝细胞癌可取得更好生存率，手术：TACE组的1、3、5年生存率分别为88%:81%、62%:33%、39%:16%（均P<0.001）。东方肝胆医院周伟平团队的随机对照研究表明[13]，中期多发性肝癌进行肝切除术疗效明显好于介入治疗，两组患者的中位生存时间分别为41月和14月。此外，我们还发现，BCLC-B/HKLC-Ⅲa+Ⅲb的患者两个系统均推荐TACE，这部分患者行手术治疗仍比HKLC推荐的TACE治疗可获得更好的生存期，两组的中位生存时间分别为35月和12月，提示该分期的患者中，推荐的治疗方案可能还可以更积极。同样，BCLC-C/HKLC-Ⅲa+Ⅲb分期的161例中，拒绝HKLC推荐而采用手术治疗的患者有更好的预后。综上，中晚期部分患者采取更积极的治疗（如手术切除扩展到中期和局部晚期肝癌，TACE扩展到肝内血管侵犯的局部晚期肝癌）可能获益更大[14-15]，证明BCLC和HKLC分期仍有很大的改进空间。

表2 BCLC和HKLC各亚组病例数及是否接受BCLC和HKLC推荐治疗方案的生存率比较Table2 Comparison of survival based on receipt of recommended treatment according to BCLC and HKLC staging systems

表3 436例HCC患者的BCLC、HKLC及首选治疗方案进行交叉分布情况 (N=436)Table3 Number of HCC patients cross-tabulated according to BCLC stages, HKLC stages and primary treatments modality (N=436)

表4 BCLC-B、C分期与相应HKLC分期中是否接受推荐方案治疗HCC患者交叉分布情况Table4 Number of HCC patients in cross-classification table by BCLC-B, C staging and corresponding HKLC staging

图2 BCLC-B/HKLC-Ⅰ+Ⅱa+Ⅱb、BCLC-B/HKLC-Ⅲa+Ⅲb和BCLC-C/HKLC-Ⅲa+Ⅲb三个亚组的HCC患者不同首选治疗的生存率比较Figure2 Comparison of survival based on first treatment modality for hepatocellular carcinoma patients in BCLC-B/HKLC-Ⅰ+Ⅱa+Ⅱb, BCLC-B/HKLC-Ⅲa+Ⅲb and BCLC-C/HKLC-Ⅲa+Ⅲb subgroups(Kaplan-Meier survival curves)

当然，本研究仍存在以下不足：首先，本研究是单中心小样本回顾性研究，循证级别较低，在将来的研究中，仍需前瞻性纳入多中心大样本资料长期随访加以验证；其次，BCLC分期及推荐治疗方案是临床实际情况，而HKLC分期和对应治疗方案只是根据研究目的重新验证分组，因此，虽然比较结果提示接受HKLC系统推荐的比例更高，仍不能完全反映真实的情况，可能存在一定的偏差；最后，本研究中肝移植患者未纳入，会影响结论的完整性与准确性。

总之，接受BCLC和HKLC分期系统的推荐治疗方案可以提高HCC患者的存活率，但对于中晚期肝癌患者的指导作用减弱。对于BCLC-B/HKLC-Ⅰ+Ⅱa+Ⅱb、BCLC-B/HKLC-Ⅲa+Ⅲb和BCLC-C/ HKLC-Ⅲa+Ⅲb的部分患者通过积极的根治性治疗可以获得更好的生存，如何优化这类患者的治疗方案值得进一步研究。