菊叶三七致肝小静脉闭塞病35例临床分析

赵利珍，卞京京，李燕敏，陆召军，高修银

作者单位：1徐州医科大学研究生学院，江苏 徐州 221002；2徐州医科大学公共卫生学院，江苏 徐州 221004；3徐州医科大学全科医学教研室，江苏 徐州 221004

肝小静脉闭塞病（hepatic veno-occlusive disease，HVOD）又称肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS），是由各种原因造成肝血窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞水肿、坏死、脱落从而形成微血栓，引起肝内淤血、肝损伤和门静脉高压的肝血管性疾病［1］。临床表现为腹胀、肝脏肿大、腹水、黄疸等。HVOD的病因较多，国内外明显不同，国外多为造血干细胞移植预处理后，国内多见于服用菊叶三七（土三七）发病。该病临床表现无特异性、早期容易误诊、无特效治疗方法、预后较差，故应引起临床医师的关注。

1 资料与方法

1.1 一般资料35例来源于徐州医科大学附属医院2011年6月至2017年6月住院的菊叶三七（土三七）导致肝小静脉闭塞病病人。临床资料均征得病人或其近亲属知情同意，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。男25例，女10例，年龄（61±9）岁，年龄范围为34～73岁，年龄＞50岁的占86%。纳入标准：（1）确诊：病理提示中央静脉及小叶下静脉内膜显著肿胀，肝窦扩张瘀血明显，伴肝细胞不同程度肿胀、坏死，红细胞渗入狄氏间隙，呈典型的出血坏死性改变，可有中央静脉周围纤维化；（2）临床诊断：发病前有明确菊叶三七服药史；典型三联征（痛性肝大、黄疸、腹水）；典型影像学改变：肝实质密度减低，延时期肝实质内呈“地图样”强化，肝脏密度不均匀减低，肝静脉显示不清或不显影。排除标准：（1）病理结果排除HVOD；（2）合并有病毒性、自身免疫性、代谢性、遗传性及布加综合征等其他肝病。

1.2 方法回顾性分析35例HVOD病人的病史、年龄、性别、病因、临床表现、实验室和影像学检查、治疗及预后。

1.3 疗效评估治愈：肝功能恢复正常，腹水完全消退。好转：症状减轻，肝功能有改善，腹水减少。未愈：症状无减轻，肝功能指标无好转或者恶化，腹水无减少。死亡。

1.4 统计学方法应用SPSS 19.0软件进行统计学处理，正态分布的计量数据用±s表示，行t检验；非正态分布的计量数据用［M（P25，P75）］表示，用非参数秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病人服药的原因、方法与发病时间服药原因有：外伤11例，腰椎间盘突出、关节炎等6例，脑梗死5例，糖尿病3例，下肢静脉血栓形成1例，再生障碍性贫血1例，8例服药原因不详。服药方法有：水煎15例，泡酒7例，吞服4例，9例服药方法不详。发病时间：服药1周左右发病2例，10余天3例，20余天5例，1月余7例，2月余5例，3月余2例，4月余1例，1年3例，2年1例，另6例具体时间不祥。发病时间多在服药后1个月左右（59%）。

2.2 临床症状与体征临床表现有腹水（32/35）、腹胀（30/35）、纳差（25/35）、乏力（25/35）、肝肿大（23/35）、皮肤巩膜黄染（17/35）、尿少（15/35）、肝区疼痛（12/35）、下肢水肿（12/35）、脾大（10/35）、胸闷、气促（6/35），其中3例出现肝性脑病，查体发现2例腹壁静脉曲张，少数病人伴有发热、恶心、呕吐、腹泻等症状。

2.3 实验室检查入院时查血常规、凝血功能、肝功能、肾功能、肿瘤血清学指标等结果如下。白细胞（WBC）（7.4±3.2）×109/L，范围为（1.8～15.7）×109/L；血小板（PLT）中位数115×109/L，范围为（29～400）×109/L；凝血酶原时间（PT）中位数17.2 s，范围为12.4～29.4 s；丙氨酶氨基转移酶（ALT）中位数60.0 U/L，范围为12～1 297 U/L；天冬氨酶氨基转移酶（AST）中位数78 U/L，范围为19～1 800 U/L；谷氨酰转肽酶（GGT）中位数105 U/L，范围为23～753 U/L；碱性磷酸酶（ALP）中位数132 U/L，范围为54～867 U/L；血清清蛋白（ALB）（33.0±4.7）g/L，范围为22.3～43.1 g/L；总胆红素（TBil）中位数43.8 μmol/L，范围为6.7～243.8 μmol/L；血肌酐（Scr）中位数76.0 μmol/L，范围为50～250 μmol/L；血尿素氮（BUN）中位数6.86 mmol/L，范围为3.13～21.14 mmol/L。

其中19例检测血清糖类抗原CA125中位数294.40 U/mL，范围为103.00～4 483.20 U/mL；15例检测血清铁蛋白（365.79±251.47）ng/mL，范围为12.37～1 020.00 ng/mL；17例静脉血C反应蛋白中位数13.8 mg/L，范围为4.9～92.1 mg/L。

2.4 影像学检查35例中，24例本院彩超提示：肝脏肿大18例，肝脏回声不均，呈“豹纹状”或“斑片状”低回声15例，肝静脉变细或显示不清14例，下腔静脉肝后段受压变窄11例，脐静脉、副肝静脉重新开放3例，胆囊壁水肿、毛糙增厚21例，脾大11例，腹水19例。18例行CT检查，平扫见肝大、腹水16例，肝实质密度不均匀减低15例；增强扫描见肝实质强化延迟，强化不均，呈弥散性“地图状”或“斑片状”增强区和低灌注区12例（图1），腹腔积液12例，肝静脉纤细或显示不清10例，下腔静脉肝后段管腔狭窄5例。13例行MRI检查，12例肝实质强化不均（图2），11例腹水征，10例肝静脉纤细或显示不清，9例下腔静脉肝后段狭窄。2例行肝静脉、下腔静脉造影（DSA），均提示管腔通畅。此外见胸腔积液12例（双侧胸腔积液6例，右侧胸腔积液6例），心包积液3例。

图1 服用菊叶三七病人CT增强扫描肝实质强化不均，呈“斑片状”强化

图2 服用菊叶三七病人磁共振扫描肝脏呈弥漫“地图状”强化

2.5 治疗和预后35例住院天数为3～41 d，中位住院天数17 d。35例入院后均停止服用菊叶三七，10例经抗凝治疗，1例行颈静脉肝内门体分流术（TIPS），1例用糖皮质激素治疗，所有病人给予利尿、护肝、退黄、活血化瘀、改善微循环、补充清蛋白、控制感染等综合治疗后，出院时情况为2例治愈、23例好转、6例自动出院、4例至上级医院。

2.6 随访病人的实验室指标、腹水穿刺及肝功能分级出院后1周至3年进行电话随访，失访3例，未愈/死亡13例，治愈/好转19例。对在访病人的实验室检查结果进行分析发现，未愈/死亡组病人PT延长，WBC、Scr、BUN水平较治愈/好转组升高（P＜0.05），见表1。

表1 随访1～3年的服用菊叶三七病人实验室检查结果分组比较

23例行腹腔穿刺（另9例未行腹穿因为腹部超声提示少量腹水或中等量腹水，经利尿等对症处理，腹水减少、腹胀减轻，也有因病人拒绝腹穿），腹水检查提示漏出液为主（74%，17/23），2例为渗出液，4例介于渗出液和漏出液之间。

肝功能Child-Pugh分级显示：治愈/好转组中，Child-Pugh A级5%（1/19），Child-Pugh B级53%（10/19），Child-Pugh C级42%（8/19）；未愈/死亡组中，Child-Pugh A级0（0/13），Child-Pugh B级23%（3/13），Child-Pugh C级77%（10/13）。

3 讨论

菊叶三七又名土三七、景天三七、三七草，为菊科植物的根或全草，有止血、止痛的功效，常用于治疗外伤和骨关节疼痛，容易与产自云南的五加科三七（又名参三七）相混淆。过量服用菊叶三七可导致严重的HVOD，HVOD正日益引起临床关注，Wang等［2］进行数据检索，发现至2015年期间国内报道菊叶三七致HVOD的有767例，菊叶三七致HVOD的概率为66%。

HVOD的发病机制尚不明确，目前多数研究认为，HVOD与菊叶三七所含吡咯烷生物碱（pyrrolizidine alkaloids，PAs）密切相关［3-5］，不饱和PAs会被肝脏细胞色素P450代谢为脱氢吡咯烷生物碱，后者主要影响蛋白质合成和细胞分裂，而谷胱甘肽（GSH）能够与其反应，起到解毒作用，肝小叶第Ⅲ区的肝窦内皮细胞恰恰缺乏GSH，故该部位最先受损，进一步发展至纤维化，小静脉管腔狭窄，血流阻力增加，最终引起窦后性门静脉高压症。

本研究显示男性和中老年人是服用菊叶三七致HVOD的主要高危人群，这可能与中老年人群受教育文化程度有关，对中草药认识不够，容易轻信民间土方，男性喜欢茶饮有关。外伤是服用菊叶三七的常见原因，因此临床上遇到外伤后出现不明原因的急性肝损伤、腹水，均应详细询问近期有无服用中草药史。

本研究死亡组病人的白细胞计数明显高于治愈/好转组，可能与死亡组病人继发腹膜炎、肺部炎症等有关。凝血功能异常在HVOD的发生发展中起重要作用，动物实验揭示［6］，菊叶三七对大鼠血液系统的影响是减少血小板数量、抑制血小板聚集、导致凝血时间延长，本研究中死亡组病人较治愈/好转组病人的PT明显延长。本研究中死亡组病人Scr、BUN水平均较治愈/好转组升高，提示合并肾损伤的病人预后欠佳。有研究发现CA125和铁蛋白升高是HVOD的危险因素［7-8］，在本研究中同样发现，CA125和血清铁蛋白水平均为正常参考上限2倍以上，可能为该病早期诊断和干预提供一定价值的参考。另外本研究还发现，腹水性质多数为门脉高压性腹水，也为诊断该病提供依据；肝功能分级中，治愈/好转组以Child-Pugh B级为主（53%），未愈/死亡组以Child-Pugh C级居多（77%），肝功能分级为Child-Pugh C级者预后差。

目前国际公认的HVOD诊断标准是Seatile标准和Baltimore标准［9］。由于国内HVOD病因主要以服用PAs植物引起者居多，因此，中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组参照以上标准，制定了南京标准［10］（适用范围PAs-HVOD），即有明确服用含PAs植物史，且符合以下3项或经过病理确诊，同时需排除其他已知病因造成的肝损伤，此3项标准为：（1）腹胀和（或）肝区疼痛、肝大和腹水；（2）血清总胆红素升高或其他肝功能异常；（3）典型的增强CT或MRI表现。对于实验室及影像学检查不典型的疑诊病人，建议行肝活检，有大量腹水者，可采用经颈静脉肝活组织检查术（TJLB），从而降低操作相关风险，并可行肝静脉压力梯度（HVPG）测定来评估门静脉压力。共识意见指出HVOD需注意与布-加综合征（BCS）、失代偿期肝硬化、急性重型肝炎等疾病的鉴别诊断［10］。

HVOD目前尚无特效疗法，主要以内科保守治疗为主。王轶等［11］在一项单中心回顾性研究中总结了85例HVOD病人不同治疗方案的中长期随访，结果提示急性期/亚急性期病人应尽早给予抗凝治疗。本研究10例抗凝治疗的病人中，8例好转出院，2例至上级医院治疗，出院后随访，6例好转，3例死亡，1例失访，提示早期抗凝、改善循环治疗确有一定疗效。糖皮质激素在本病治疗中有抗炎、抗纤维化的作用，但存在使感染加重的风险［12］，本研究1例使用激素治疗效果不佳。去纤苷（DF）是唯一被证明有效的预防和治疗骨髓造血干细胞移植相关HVOD的药物［13］，但由于DF目前在我国尚未上市，故对HVOD的疗效尚不清楚。对于内科治疗效果不佳者，在充分评估获益及风险后，可考虑行TIPS控制顽固性腹水和门静脉高压［14］。对于合并肝衰竭内科治疗无效的病人，可考虑行肝移植术［10］，但限于组织器官来源短缺，迄今国内尚无HVOD病人行肝移植的研究文献报道［15］。

由于HVOD病程相对较短，诊治困难，尚无特效治疗，预后较差。因此，临床医生、药剂师应提高对该病的认识，做好用药宣教，推动药物性肝损伤的防治工作，减少菊叶三七导致HVOD的发生［16］。