帕瑞昔布钠治疗脓毒症的疗效及对凝血功能的影响

梅海峰，梁宗敏，薛露，朱志云

作者单位：泰州市人民医院重症医学科，江苏 泰州 225300

脓毒症，由感染所致的全身性炎症反应综合征（SIRS），是病原体、宿主炎症、免疫及凝血系统交互作用，炎性介质及细胞因子大量释放从而导致脏器功能受损的一种复杂综合征［1］。脓毒症病人常伴有凝血功能障碍［2］，早期抑制炎症反应及纠正凝血功能，进而预防弥散性血管内凝血（DIC）及多器官功能障碍综合征（MODS）的发生，是改善脓毒症病人的重要策略［3］。帕瑞昔布钠，是一种特异性环氧化酶2（COX-2）抑制剂，临床广泛用于手术及创伤的镇痛及抗炎［4］，其在脓毒症病人中的疗效及对凝血功能的影响目前还未有报道。本研究即旨在探讨帕瑞昔布钠在脓毒症病人中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。前瞻性的收集2013年4月至2016年4月泰州市人民医院重症监护病房（ICU）收治的脓毒症病人资料。纳入标准：（1）年龄范围为18～60周岁的成人病人；（2）结合病人的症状、体征、血常规及培养等指标，依据2012国际脓毒症诊治指南［5］明确诊断为脓毒症；（3）既往无凝血功能障碍、血液系统疾病史；（4）既往无药物过敏史。剔除标准：（1）创伤、手术、感染、多发伤等其他原因所致脓毒症；（2）伴有心、脑、肺、肾等重要脏器功能不全者；（3）伴自身免疫系统疾病者、伴恶性肿瘤者。入组病人或其近亲属均签署研究知情同意书。

1.2 研究方法入组病人采用随机数字表法为两组：观察组（常规治疗+帕瑞昔布钠）和对照组（常规治疗）。对照组病人治疗方案：依据脓毒症诊治指南，予重症监护、扩容、营养支持、抗感染、必要时呼吸机辅助呼吸等对症支持治疗。观察组则在对照组的常规治疗基础上添加帕瑞昔布钠（辉瑞制药公司，规格40 mg，批号A277J）40 mg稀释于2 mL的生理盐水，静脉滴注，连用3 d。

1.3 观察指标观察指标包括：各入组病人临床基线资料（包括性别、年龄、APACHEⅡ评分、心率等），预后指标（死亡率），治疗前及治疗1周后的感染、炎症、T淋巴细胞亚群、凝血功能等相关指标。

治疗前、治疗1周后的血液标本均于清晨空腹状态下抽取外周静脉血，相关检测指标均于我院检验科所测得。感染指标降钙素原（PCT）的检测采用免疫比浊法，炎症指标包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）及白介素-8（IL-8）均采用酶联免疫吸附法（ELISA法）。T淋巴细胞亚群（CD+4%、CD+8%、CD+4/CD+8）均采用流式细胞术检测所得。采用自动血凝分析仪检测凝血功能指标包括血小板计数（PLT）、凝血酶时间（TT）、凝血酶原时间（PT）、激活部分凝血酶原时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、纤维蛋白原降解产物（FDP）及D-二聚体（DD）。

1.4 统计学方法本研究采用SPSS 19.0进行数据分析。计量数据以±s表示，组间比较采用t检验。计数资料以例（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料本研究共纳入脓毒症病人92例，其中观察组和对照组分别为48例、44例。

两组病人的临床基线资料组间比较均差异无统计学意义（P＞0.05）；两组病人的死亡率、输血比例差异无统计学意义，而观察组病人的抗生素使用时间、ICU及总住院时间均低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组脓毒症病人临床基线资料比较

2.2 两组病人治疗前后感染及炎症指标比较治疗前两组病人各项指标均差异无统计学意义（P＞0.05），而治疗1周后，观察组病人的PCT、TNF-α和IL-6、IL-8水平显著低于对照组（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组病人治疗前后T淋巴细胞亚群比较治疗前，两组病人的T淋巴细胞亚群差异无统计学意义（P＞0.05）；而治疗1周后，观察组病人的CD+4%及CD/CD比例明显高于对照组，而CD%比例则低于对照组（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组病人治疗前后凝血功能比较两组病人治疗前的凝血功能相关指标差异无统计学意义（P＞0.05），治疗1周后观察组病人的TT、FIB、DD明显低于对照组（P＜0.05），其余指标则差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表2 两组脓毒症病人治疗前后感染及炎症指标比较/±s

表2 两组脓毒症病人治疗前后感染及炎症指标比较/±s

类别治疗前对照组观察组两组比较P值例数44 48 WBC/（×109/L）19.0±6.8 18.3±7.9 0.651体温/℃38.6±0.2 38.6±0.2 0.276 PCT/（ng/L）11.3±6.5 10.6±5.8 0.587 TNF-α/（g/L）64.9±19.5 67.5±22.3 0.555 IL-6/（ng/L）214.5±46.7 220.1±53.1 0.594 IL-8/（ng/L）60.8±22.2 63.3±17.1 0.545治疗1周后对照组观察组两组比较P值44 48 14.1±5.4 13.3±4.8 0.454 36.8±0.2 36.8±0.2 0.474 5.3±2.6 4.3±1.7 0.030 31.0±12.3 21.1±10.1＜0.01 146.3±38.4 110.1±30.1＜0.01 31.2±12.3 25.2±9.8＜0.01

表3 两组脓毒症病人治疗前后T细胞亚群比较/ˉ±s

表3 两组脓毒症病人治疗前后T细胞亚群比较/ˉ±s

类别治疗前对照组观察组两组比较P值治疗1周后对照组观察组两组比较P值例数44 48 44 48 CD+4/%31.6±3.1 32.1±2.9 0.426 39.7±3.0 41.5±4.1 0.019 CD+8/%37.7±3.9 37.9±4.2 0.814 35.2±2.9 33.0±3.4 0.001 CD+4/CD+8 0.91±0.46 0.89±0.51 0.844 1.35±0.44 1.61±0.58 0.018

3 讨论

关于脓毒症诊治的研究已历经多年，虽然有了较大的进展，但其治疗策略的选择仍然是临床工作者的重要挑战，其死亡率仍然较高［6］。血管内高凝、微血管内微血栓形成是脓毒症病人的重要病理生理特征之一，其发病原因未能完全阐述清楚，众多研究指出机体炎症细胞的激活过度，炎性因子及细胞因子的大量释放，导致凝血系统的激活，是脓毒症病人常伴有高凝状态的重要原因［7］。而凝血功能的异常、炎症反应两者可互相促进，促使病情进一步恶化，可引起MODS及死亡［8］。

本研究入组病人治疗前的凝血指标PLT降低，FIB、DD水平的升高，TT时间的延长均提示了脓毒症病人伴随的高凝状态，该结果也与国外研究结果相一致［9］。两组病人治疗1周后，凝血功能指标均有所改善，其中观察组病人的改善效果更为明显，表明添加了帕瑞昔布钠一定程度上可以纠正脓毒症病人的血液高凝状态，改善凝血功能［10］。

我们比较了两组病人治疗前后的感染及炎症指标，结果发现治疗前后的感染指标（包括体温、WBC及PCT）差异无统计学意义，而炎症指标有明显差异。本研究检测了入组病人的炎性因子包括TNF-α、IL-6及IL-8，国内外已有研究指出这些炎性因子与脓毒症的病情进展及预后密切相关。治疗1周后观察组病人的三种炎性指标均显著低于对照组，证实了帕瑞昔布钠作为一种选择性的COX-2抑制剂，其具有良好的抗炎活性［11］。此外，我们还分析了两组病人的T淋巴细胞指标，结果发现两组病人治疗前均存在着免疫失衡，表现为CD+4T细胞比例及CD/CD比值降低，而治疗1周后两组病人的T细胞平衡状态均有所改善，且观察组病人的改善效果更佳，表明了帕瑞昔布钠能够改善机体T淋巴细胞稳态，具有一定的免疫调节功能。而国外研究已指出脓毒症病人机体的高凝状态与炎症反应、免疫稳态及氧化应激反应都有着密切的联系，这些因素均是病人凝血功能障碍的重要发病机制［12］。

综上所述，本研究结果表明帕瑞昔布钠可以有效的改善脓毒症病人的凝血、炎症及免疫功能。但帕瑞昔布钠可以有效的改善脓毒症病人的凝血功能其作用机制是否与其对机体炎症反应、免疫稳态的调节有关还未有定论，炎症、免疫及凝血功能的调节可作为脓毒症疾病进展控制的重要措施［13］。故而结果的论证以及其中涉及的分子机制还需要进一步的临床和相关基础研究来证实。

表4 两组脓毒症病人治疗前后凝血功能比较/±s

表4 两组脓毒症病人治疗前后凝血功能比较/±s

类别治疗前对照组观察组两组比较P值治疗1周后对照组观察组两组比较P值例数44 48 44 48 PLT/（×109/L）87.9±22.1 88.9±21.5 0.826 117.4±45.8 120.1±37.5 0.757 TT/s 22.9±1.9 23.1±2.4 0.661 20.4±1.7 19.7±1.5 0.039 PT/s 9.2±1.6 9.4±1.5 0.538 12.1±1.9 12.4±2.1 0.476 APTT/s 19.8±4.3 20.1±4.2 0.736 23.6±4.7 24.2±5.1 0.560 FIB/（g/L）6.1±1.9 6.3±1.7 0.595 4.4±1.4 3.8±1.1 0.024 FIB/（g/L）13.9±2.5 13.5±2.2 0.417 12.0±1.9 11.7±2.0 0.464 DD/（ng/mL）634.4±76.8 619.5±73.2 0.343 398.7±68.7 335.5±61.1＜0.01