血清脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白4与胰岛素抵抗的关系

郭毅飞，李雪锋，李敏，曾玉琴，蔡俊玮

作者单位：十堰市太和医院（湖北医药学院附属医院）内分泌风湿科，湖北 十堰 442000

2型糖尿病（T2DM）是临床常见的内分泌疾病，是心脑血管疾病常见的危险因素之一［1］。目前认为T2DM的发生与机体代谢异常、炎症反应等生理病理过程有密切的关系［2］。脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白4（FABP4）是一种近年来被发现的细胞因子，在对其研究的过程中，发现该因子与2型糖尿病和代谢综合征的关系密切［3］。为此，本研究将通过检测外周血FABP4的水平，旨在探讨FABP4与胰岛素抵抗的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年1—12月十堰市太和医院60例2型糖尿病病人，纳入标准：①病人按照中国2型糖尿病防治指南（2013年版）的被确诊［4］；②病人均行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）可知FBG≥7.0 mmol/L；③均签署知情同意书。排除标准：①I型糖尿病；②合并心、肝、肾及甲状腺功能异常的病人；③合并糖尿病急性并发症病人；④妊娠期或哺乳期女性；⑤长期应用免疫抑制剂、糖皮质激素的病人；⑥合并免疫功能紊乱、全身性感染或代谢功能紊乱的病人。另选取十堰市太和医院60例健康体检者为对照组，受试者经OGTT试验可知空腹血糖水平（FBG）＜7.0 mmol/L。所有受试者入组前均签署知情同意书，愿意配合研究。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 研究方法

1.2.1采集临床指标 对所有入组受试者的体质量、身高进行测量，并计算体质量指数（BMI）＝体质量（kg）/身高2（m2），记录各组年龄、家族病史等情况。对所有入组受试者进行安静状态下的血压测量，包括收缩压（SBP）和舒张压（DBP），取三次测量的平均值。

1.2.2生化指标测定 对入组受试者进行OGTT检查，采集病人的空腹静脉血进行FBG的测定，并对空腹胰岛素（FINS）及C肽的值进行测定，利用公式计算胰岛抵抗指数（HOMA-IR）和胰岛素β细胞功能指数（HOMA-β），公式如下：

1.2.3外周血FABP4测定 采用ELISA法测定外周血FABP4水平，试剂盒分别由齐一生物科技（上海）有限公司（批号20160843），上海康朗生物科技有限公司（批号2016912）和上海润裕生物科技有限公司（批号20161024）提供，严格按照操作说明书进行。

1.2.4观察指标 对两组一般情况和临床指标进行比较。

按照HOMA-IR是否大于等于2.80为标准［5］，将人群分为有无胰岛素抵抗两个组，将一般情况中的各项指标是否为胰岛素抵抗的影响因素进行单因素分析和多因素分析。计算多因素分析中阳性结果指标对于有无胰岛素抵抗的诊断价值。

1.3 统计学方法采用SPSS 15.0对数据进行分统计分析。计量资料比较以±s表示，两组比较采用两独立样本t检验；两组计数资料比较则采用χ2检验；利用logistic多因素回归分析筛选独立的危险因素，利用ROC曲线对诊断价值指标进行计算，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般情况和临床指标的比较结果T2DM组病人BMI、腰臀比显著高于对照组（P＜0.05），T2DM病人血清FABP4、FBG、FINS、C肽、HOMA-IR水平高于对照组（P＜0.05），而HOMA-β水平低于对照组（P＜0.05），见表1。

2.2 胰岛素抵抗的影响因素分析——单因素分析所有受试者中共有67例为胰岛素抵抗（T2DM组60例，对照组7例），53例为非胰岛素抵抗，单因素分析结果显示，腰臀比是否低于0.8，FBG是否高于6 mmol/L，FINS是否高于2.5 mU/L，C肽是否高于1.5 ng/mL，HOMA-β是否低于110，FABP4是否高于30 ng/L可能与受试者是否为胰岛素抵抗有关（P＜0.05），具体如表2所示。

2.3 胰岛素抵抗的影响因素的logisitc多因素回归分析以受试者是否存在胰岛素抵抗为因变量（赋值1＝是，0＝否），对单因素分析中结果为阳性的因素进行多因素logistic回归分析，赋值如下：腰臀比是否低于0.8（0＝否，1＝是），FBG是否高于6 mmol/L（0＝否，1＝是），FINS是否高于2.5 mU/L（0＝否，1＝是），C肽是否高于1.5 ng/mL（0＝否，1＝是），HOMA-β是否低于110（0＝否，1＝是），FABP4是否高于30 ng/L（0＝否，1＝是），变量纳入方法为“进入”，结果显示，FBG高于6 mmol/L，C肽高于1.5 ng/mL，FABP4高于30 ng/L是导致受试者出现胰岛素抵抗的独立危险因素（P＜0.05），而腰臀比低于0.8，FINS高于2.5 mU/L，HOMA-β低于110尚不能认为是导致受试者出现胰岛素抵抗的独立危险因素，具体如表3所示。

表1 2型糖尿病60例和健康体检者60例的一般资料及相关临床指标比较

表2 2型糖尿病60例和健康体检者60例的各项指标是否为胰岛素抵抗的影响因素的单因素分析结果

表3 2型糖尿病60例和健康体检者60例胰岛素抵抗影响因素的logisitc多因素回归分析

2.4 计算多因素分析中阳性结果指标对于有无胰岛素抵抗的诊断价值以HOMA-IR是否大于等于2.80为“金标准”，利用FBG、C肽和FABP4三个指标对120例受试者进行有无胰岛素抵抗的诊断价值分析。结果显示：三个指标诊断的正确指数分别为0.343，0.310，0.221。具体如表4，图1所示。

表4 FBG、C肽和FABP4三个指标对2型糖尿病60例和健康体检者60例胰岛素抵抗的诊断价值

图1 利用FBG，C肽和FABP4三个指标对2型糖尿病60例和健康体检者60例胰岛素抵抗的诊断ROC曲线图

3 讨论

胰岛素抵抗是指胰岛素作用靶器官导致胰岛素敏感性下降，它不仅是T2DM发病基础，同时也是多种代谢疾病发生的共病基础［4］。近些年来有研究表明［6］，细胞因子（如炎性因子）在T2DM病人产生胰岛素抵抗的过程中，发挥了重要的作用，甚至直接参与胰岛素抵抗的进展。

FABP4属于脂肪酸结合蛋白，经过研究发现，该因子和花生四烯酸等不饱和脂肪酸的亲和力很高，在人体内直接参与脂肪酸的代谢过程，而且证据表明该因子在糖类的代谢中也起到重要的作用，并与炎症反应有关联［7］。在近些年来的报道中，出现了越来越多的关于FABP4与糖尿病发生发展之间关联的文献［8-9］。动物实验［10］证明，敲除FABP4基因的小鼠，其胰岛素的敏感性显著增高，并且在血糖，胰岛素浓度和胰岛β细胞功能方面，都出现了不同程度的改善，在为小鼠模型服用FABP4后，其胰岛素的敏感性就会出现明显的下降，而血糖浓度也明显增高。Zhang等［11］研究结果表明，FABP4的水平与FBG、FINS、HOMA-IR的水平之间，呈现正相关的关系。本研究结果显示T2DM组的病人，其FABP4的水平比对照组有显著升高，logistic回归分析，结果显示FABP4是导致T2DM病人出现胰岛素抵抗的独立危险因素，上述结果提示为体内FABP4水平的升高与病人胰岛素抵抗发生有关。

FABP4的相对分子质量仅为（15～16）×103，包含126到134个氨基酸序列，其分子机构中包括α螺旋和β折叠结构，形成了特殊的开口结构，加之其较小的分子质量，使其容易与脂肪酸产生高度的亲和力。FABP4是细胞内重要的脂肪酸载体蛋白，在人体内广泛的参与脂肪酸的吸收，转运和代谢过程，现已证实，FABP4参与胰岛素抵抗的机制，主要是通过调节脂类代谢实现的，在FABP4与脂肪酸结合之后，一方面限制了脂肪分子的移动，另外一方面也增加了脂肪酸的可溶性，促进其转运到线粒体或者过氧化物酶体，在FABP4体内浓度升高的情况下，可以对短链脂肪酸在细胞内的聚集产生影响，使Akt磷酸化程度降低，导致肌肉及其他组织中葡萄糖氧化水平下降，使葡萄糖转化为脂质的过程发生障碍，最终导致胰岛素抵抗的发生［12-13］。

从本研究结果可以看出，FBG、C肽和FABP4三个指标成为了受试者是否出现胰岛素抵抗的独立危险因素，并且利用三个指标对纳入研究的人群进行诊断，其获得的诊断价值几乎一致，提示以这三种指标进行胰岛素抵抗的诊断可能拥有着良好的发展前景，而且也说明了FABP4作为一个新兴的监测指标，其实用性与另外两个指标不相上下，三种指标均为诊断灵敏度不高，但是特异度很理想，这非常符合对疾病进行诊断的需要。可以预见如果进行大规模的人群研究，对本研究的结果进行深入的探讨，可能开发出新型的人体胰岛素抵抗的诊断标准，比如制作三种指标进行并联诊断的试剂盒等等，可以提高诊断的灵敏度。

综上所述，血清FABP4水平与胰岛素抵抗有密切的关系。但本研究系横断面小样本的观察，不能对FABP4基因在代谢综合征发生发展过程中所起作用在全部因素中所占的比例进行分析评估，也难以就FABP4基因如何对糖尿病的发生发展起到作用进行阐明，有待今后进一步深入研究。