推进我国临床研究健康发展建立有效的伦理审查机制

文/李树婷

近年来，科学技术的发展日新月异，给整个社会带来了前所未有的变化；生物医学领域的发展也是如此，基因技术的不断成熟使我们看到了科学技术已经给整个动植物界和人类带来意想不到的改变，并给我们如何接受这种改变带来了挑战。不久前在我国发生的基因编辑事件、疟原虫治疗癌症事件等使我们看到即使生物技术尚未成熟也已经用于了人体，而患者乃至全人类都面临未知的风险。在这个过程中我们已经发现现有的体制和制度并没有阻止这些事件的发生。如果不建立一种行之有效的机制对此类研究加以限制，患者和公众会将会面临什么样的危险？这不仅牵动科学家和伦理学家，而是所有人应该担心的事情。为使飞速发展的生物医学研究在进行人体临床试验时有明确的法规约束，有必要的伦理原则度量，本文将对如何建立有效的伦理审查机制做进一步的探讨，以期能够对建立有序的生物医学研究提供帮助。

1.我国人体临床研究管理的薄弱环节

目前我国人体临床研究/试验从申办方的角度看分为企业发起（industry-sponsored trial, IST）和研究者发起（investigatorinitiated trial, IIT）两种，企业发起的研究包括新药、医疗器械和诊断试剂等临床试验。机构开展临床试验的前提是认证，目前我国有逾700家机构已被认证。管理规范不仅有关于GCP（good clinical practice）方 面 的 法 规，也有伦理审查方面的指导原则，试验整个过程的管理工作落实在研究机构管理办公室，除人员配备基本到位外，各种制度和SOP也基本具备，机构内部和企业外部的质量控制也得到一定的重视[1]。在试验结束后如果是注册试验还需要国家药品监督管理局查验中心的现场检查，其管理过程逐渐规范，并逐步接近国际水平。但是研究者发起的临床研究/试验存在比较大的管理问题，尽管国家已出台两个管理办法，但是临床研究在全国上万家医疗机构均有开展，其管理水平有不少差距[2-3]。有调查显示能够按照部颁规定设立专门管理部门的只占全部机构的5.4%,大部分医疗机构没有设置临床研究部，另外还有24.7%的医院对IIT研究不进行立项管理[4]；而此项结果的被调查者90% 以上具备药物临床试验的资质。由此可见，普通医疗机构的管理水平更低。对IIT项目未设专门管理部门，未进行有效管理是IIT类频频出现问题的基本原因。

2.我国伦理委员会的现状

我国用于临床试验审查的伦理委员会成立于我国的 “九五”期间，在当时的国家科委的领导下，参与“1035工程”的国家GCP中心分别成立了伦理委员会。20多年来，我国的伦理委员会随着药物临床试验机构的认证工作开展也成立了700家以上，其组织架构和审查程序基本遵守《药物临床试验伦理审查规范》，但同时也参考原国家卫计委发布的《涉及人的生物医学伦理审查办法》来审查IIT项目。这些研究机构的GCP意识和伦理知识基本是通过药物临床试验培养起来的，开展新药试验越多的机构伦理审查方面的经验越丰富，研究者的伦理意识也更加清晰。据国家卫健委2018年公布的数据显示，我国共有医院3.1万个,其中公立医院1.2万个,民营医院1.9万个，在这些医院里有多少医院成立了伦理委员会没有统计数据，但占全国医院总数61.3%的民营医院也在进行各种临床研究/试验，而且经常发生监管不力的问题。全国医院伦理委员会的成立情况和运行状况缺少监管，这也是我国伦理审查薄弱之处，存在着比较大的管理风险。

伦理的原则应当是“公平、公正”，如果想做出这样的决定就需要伦理委员会能够独立进行审查和决定，不受外界尤其是研究机构内部的干扰。

3.伦理委员会的功能运行当中的问题

3.1 独立性和公正性

伦理的原则应当是“公平、公正”，如果想做出这样的决定就需要伦理委员会能够独立进行审查和决定，不受外界尤其是研究机构内部的干扰。目前机构内部成立的伦理委员会由机构管理，主任委员大多是院级领导，通过伦理审查同时了解和管理临床研究工作。委员会组成人员大部分是医院/机构内部的专家或科室主任，为了满足人员构成要求，再配备一个外院委员，一个律师和一个社区人士或患者代表。在审查方案的过程中，由于专家在研究方面比较有优势，具有比较强的声音，外院的委员或患者代表很难发表有影响力的意见，另外也具有从众心理。目前我国伦理委员会的意见表有很多不是独立投票的，而是集中在一张意见表上写出意见，这更加给非专业人士一种压力，使他们不敢做出与专家不同的决定。由于参会的专家都是医院或者研究机构的自己人，一般都会朝着有利于机构自身发展的角度去审查临床研究方案，即使提出意见也是有分寸的，所以各家伦理委员会真正能够做到否决一项研究的现象很少，一般在1%左右。如果项目的负责人是院领导，不通过的压力会更大一些。有的院领导在自己的项目未被一次性通过后认为伦理委员会依从性不好，就要调整。因此现实中能够真正做到独立运行的伦理委员会不多。而其独立性是达到公正审查的必不可少的手段，没有公正的审查决定，伦理委员会的职责就会大打折扣[5]。

3.2 专业性和权威性

一个伦理委员会是否能够对研究机构造成影响要靠它的权威性，这个权威性不是靠行政职位得来的，而是靠伦理委员会全体的智慧、经验、分析和判断力得来的[5]，在一定程度上它应具备很高的专业性，对研究方案中的问题能给予精准的分析和质疑，并能够通过委员会的审查意见使整个研究更加严谨，研究结果更有说服力。一个专业水平和审查水平很高的委员会能够让研究者从审查中受益，提高他们的科研水平，长期运行下来，研究者会非常信服甚至依赖伦理委员会，认为没有获得他们审查通过的项目就不敢开展，担心存在漏洞。这样的委员会具备了权威性，在这样一种氛围下，研究者会自愿地将自己的研究项目递交伦理委员会审查，因为他们需要这样的帮助。但是在全国范围里能够做到具有专业性和权威性的伦理委员会还不多，主要是委员的审查能力不够，对自己发现的问题不自信，不能说服研究者。长期下去伦理委员会就会失去其应有的地位，被研究者忽视，甚至认为是给科研工作多添了道门槛，产生消极的影响。

伦理委员会专业性不够还会导致两种截然相反的做法：一种是信心不够胆子很小，只要是不熟悉的研究机制或比较前沿的科学探索全部拒掉，导致研究机构不能开展领先的探索性研究，研究者非常苦闷，好的科研思路不能转化为实践，这种伦理审查给科研造成一定的障碍，不能促进科研的发展；还有一种是专业性不够胆子很大，临床前资料不完整不可靠不去深究，临床试验方案中的风险也看不到，研究者的资质问题和利益冲突视而不见，基本听从研究负责人的设计和编排，伦理委员会没有扎实的判断能力，让一些对患者造成危害或具有潜在风险的临床试验得以开展，最终对整个社会造成不良影响。这种形同虚设的伦理审查不仅没有保护受试者，而且还会让受试者在进入临床试验时误以为这是一项“科学、严谨”的研究，在合法外衣的包装下临床试验会更加顺利地开展，结果造成的影响会更加恶劣。这种现象如果长期存在会影响公众对科学研究的正确认识，打击公众对科研的热情和尊重，造成“伦理危机”和“信任危机[6]，对今后科研的发展造成不利影响，在国际上也会被认为我国的伦理审查对于公众不负责任。所以提高伦理委员会自身的能力对于伦理审查工作乃至整个科学研究的健康发展至关重要。

3.3 行使权力的可操作性

伦理委员会的职责是保护受试者合法权益，维护受试者尊严；但仅仅依靠对研究项目的初始审查是达不到这个效果的，因为在临床研究进行的过程中会发生很多需要保护受试者权益的情况，比如受试者的检查费长期得不到报销，采集标本的补偿很难得到，有的受试者出组时间很长了甚至已经去世了，应该得到的补偿还未拿到。这种情况下研究机构应该赋予伦理委员会有可操作的途径去行使其权力，让受试者的问题能很快得到解决。虽然现在临床试验中使用的知情同意书都留有伦理委员会的电话，但据一项调查显示69.7%的受试者根本没听说过伦理委员会[7]；如果患者/受试者有问题需要伦理委员会的帮助，能够找到他们也不是很容易的，大多数伦理委员会只有一个专职秘书，这个秘书是否具备一定的权力和途径去解决患者的问题是有疑问的。除此以外，我国目前没有更多的方式让患者去投诉，我国没有人体试验受试者保护办公室，如果患者在机构内部因屈于研究者的压力而不敢提出诉求或不能解决他们的问题，是没有什么其他途径可以得到帮助的。没有可操作的管理途径，受试者的合法权益得不到保护。

4.建立有效的监督管理机制

在我国临床研究伦理委员会发展的20多年来，国家一直没有形成有效的监督管理机制。省市级卫生监管部门对于伦理委员会一直无暇顾及，也没有成立对应的管理单位。国家药品监督管理局对新药临床试验相关的伦理审查具有一定的监管，有的省级药品监督管理局有日常检查，但并没有成为常态，也没有专门的负责科室或人员。相比较国外对伦理方面的监管我国做得松散很多，这种“宽松”也造成一些“空子”让人有机可乘，使有些研究项目“不被国际认可，但在中国却获得新生”[8]。想要解决上述问题其实并不是伦理审查本身的问题，而是属于整个社会和政治领域[8]。如果国家层面建立了相关法律或法规，在行政方面出台了与之配套的政策，就能够逐步使伦理观念深入到社会和研究者的行动中。

4.1 制度的落实

从2014年至今，我国卫生医疗管理部门一直在推进人体临床研究管理方面和伦理审查方面的制度建设。2016年12月正式实施的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》对伦理委员会的职责、组成、运行、监督和处罚都做出了明确要求，该文件的实施对我国的伦理审查水平有很大的促进作用。但是制度的落实是一个关键性问题，伦理委员会的分级管理制度看似合理，但实施起来还需要经过很长时间的探索才能得出正确的管理方式，这个过程可能需要5年以上才能建立起行之有效的管理架构和经验，发挥各级委员会应有的监管职能。但是科学技术的发展速度远超过我们对伦理的认识[8]，法规本身已经滞后，如果我们在行动上再落后，就会让公众处于风险之中。

4.2 有效的检查与监督

伦理审查是一个民主决策过程，最后的决定是集体投票得出的，因此对做决定的人和过程都需要有所监督才能保证这个决定是基本正确的。有效的监督办法之一就是现场检查，可以是定期的或不定期的，美国FDA对伦理委员会的检查是每5年一次，内容是对组织结构和运行程序进行评定[9]。我国相关法规中未提及具体的检查办法，这点在今后实施过程中应当加以补充。没有现场检查只听汇报是不能做到有效和可靠监督的，如果法规的落实最后还是流于形式，最终不能改变人们的观念，也不会限制人们做出不伦理、不道德的行为，保护患者/受试者仍是一句漂亮的空话。

4.3 强制性培训

有研究显示我国接受过专业伦理培训的研究者只占10.7%，而作为伦理审查的伦理委员会委员接受培训的程度也不高[10]。笔者曾于2013年组织过全国伦理沙龙，希望能够通过全国机构的协作达到一个培训的目标，即每个机构的伦理委员会每年能够参加一次培训，但是这个目的没有实现。除了伦理委员会委员不参加院外的培训，委员会自己内部的伦理专业培训也很少举办；不与外界沟通和交流，也不自身学习和培训，不少伦理委员会工作在自己认知的小圈子里，当其他制药企业在递交伦理审查时发现其工作上的问题与之沟通时常常遇到不予接受的情况，不知错也不改错，药企和CRO 在遇到这样的伦理委员会时基本不太敢讲道理，而是屈服于其指示，以致现在有不少伦理委员会在操作过程中的问题一直保留着。我国的监管缺失也是造成伦理委员会审查水平参差不齐的重要原因。如果想提高伦理委员会的自身能力和审查水平就应当有明确的培训方面的要求，否则还是得过且过，没有进步的伦理审查工作也是可以重复下去的，毕竟对伦理委员会工作的质量尚无人问津，没有量化的要求就缺少约束力。

5.讨论

在我国20多年的伦理建设工作中缺乏有效的监管一直是最重要的问题。目前我国法规要求，省市和国家分别对下一级伦理委员会负有监管职责，但研究机构的伦理委员会、省市级的伦理委员会都是体制内的组织，运动员和裁判员都在同一个官方领域中运行和监督，仍然缺乏独立性，还是容易出现上下护短的现象。如果真正想让伦理委员会的工作做到公正，应当允许独立于机构的第三方组织参与伦理审查、监督或管理，允许有人从不同的角度去评判伦理审查工作的质量，建立多维度的评价空间，如此也许会让人得到接近于真实的情况，从而更有利于改进工作，提高水平。

6.结论

临床研究的伦理审查工作开展20多年来，我国在此方面取得了长足的进步，伦理委员会在数量上有了很大的增长；但是伦理审查的质量还有待于提高。国家有关部门正在积极推进伦理审查的法制化建设，以期从根本上让伦理审查工作有法可依，有章可循，这对于我国今后伦理委员会的体系建设有十分重要的意义；另外将法规真正给予落实，营造一个符合科研发展的伦理环境需要全行业乃至全社会的共同努力，只有这样公众的健康事业才能得到快速发展。