补肾活血复方对照非甾体类抗炎药治疗膝骨关节炎的系统评价

詹 倩胡广操王敏龙 张梦娇 沈钦荣

膝骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种以关节软骨变性、破坏及骨质增生为病理变化，疼痛、关节僵硬、肿胀畸形等为临床表现的膝关节疾病，在我国患病率高达到18%，且随着年龄增长而升高[1-2]。目前，西医主要采用国际指南推荐[3]的非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）治疗，虽然疗效确切，但大量长期服用存在一定的不良反应[4]。中医认为，肾精亏虚是导致KOA的根本原因，瘀血阻络为其致病关键[5]，常以补肝肾活血复方加减治疗，其临床疗效及安全性得到了大多数中医的肯定。同时，有基础研究证实该类方同样具有抗炎及软骨保护的作用[6-7]。本研究将就两者的临床疗效及安全性展开系统评价，为补肾活血复方对照非甾体类抗炎药治疗膝关节炎的临床决策提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除 （1）研究类型：所有口服补肾活血复方中药对照非甾体类抗炎药，以及补肾活血复方中药结合非甾体类抗炎药对照非甾体类抗炎药，治疗KOA的随机对照或半随机对照临床试验。（2）干预措施：试验组为口服补肾活血复方中草药（中药复方、中成药复方），对照组为非甾体类抗炎药；或试验组为补肾活血复方中药结合非甾体类抗炎药，对照组为非甾体类抗炎药。（3）研究对象：符合美国风湿病学会制定的膝骨关节炎诊断标准或中华医学会骨科学分会制定的《骨关节炎诊治指南》或中华医学会风湿病学分会制定的《骨性关节炎临床诊疗指南》。（4）主要指标：总体有效率、不良反应发生率。次要指标：视觉疼模拟评分（Visual Analogue Scale，VAS）、西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数评分（The Western Ontario and Mc Master Universities Osteoarthritis index，WOMAC）、膝关节吕斯霍尔姆（Lysholm）评分。（5）排除标准：重复发表的文献；数据资料不全或错误，统计学方法缺失或错误，联系作者无果的研究；会议论文。

1.2 资料检索 计算机检索数据库包括CNKI、VIP、Wan-Fang、CBM。检索时限至2018年 6月30日。中文以“膝骨性关节炎、膝关节炎、骨关节炎、退行性关节疾病、痹证”为检索词进行文献检索。以CNKI为例，检索式为：SU=（‘膝骨性关节炎’+‘膝关节炎’+‘膝骨关节炎’+‘膝关节骨性关节炎’+‘膝关节骨关节炎’）OR SU=（‘骨性关节炎’+‘骨关节炎’+‘痹证’+‘关节退变’+‘退行性关节疾病’）AND FT=（‘膝’+‘膝关节’）。

1.3 文献筛选 将每个数据库获得的参考文献导入NoteExpress3.1后剔除重复文献。然后阅读文章标题及摘要，排除非随机或半随机临床对照试验。同时初步删除干预措施或对照措施不符合要求的文献。再通过阅读全文，将提及组方原则为补肾活血法的文献纳入研究。

1.4 质量评价与资料提取 由2位研究者独立阅读并筛选文献、提取数据，交叉核对，并评价文献质量，如遇分歧，则由双方讨论达成一致或交由第三方判定。文献方法学质量评价依据Cochrane Handbook评价标准，内容包括随机方法、隐藏分组、盲法、不完整结局资料、选择性报告结果、以及其他潜在的对结果真实性的产生影响的因素等。资料提取数据，主要包括文献基本信息（标题、第一作者、发表年份）、研究相关信息（患者一般资料、中医证候分型、干预措施、疗效判定指标、疗程等）。

1.5 统计学分析 运用RevMan5.3软件进行统计分析。效应量为计数资料，采用相对危险度（RR）；计量资料，采用标准化均数差（SMD），两者均计算95%可信区间。异质性定性分析采用χ2检验，检验水准α=0.10；异质性定量分析采用I2表示。当纳入文献存在方法学异质性时，需进行敏感性分析；当具有临床及方法学同质性，且无统计学异质性，则选择固定效应模型进行合并分析；若存在统计学异质性，需进一步查找异质性来源，如由临床异质性所致，则进行亚组分析，非临床原因，用随机效应模型合并分析。如文献无法进行Meta分析时，采用描述性分析定性评价。对不完整数据行ITT分析以进一步验证证据的可靠性。

2 结果

2.1 文献检索结果 依据检索词各数据库初检出文献27773篇，初步排除综述、动物实验、药理研究等获得文献3452篇，剔除重复文献后获2281篇，经过标题、摘要初筛及全文阅读复筛后，最终纳入随机对照或半随机对照临床试验17篇。文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征 纳入随机或半随机临床对照试验17个[8-24]，研究对象1631例，平均年龄大于50岁，均报告组间患者在年龄、性别、病程、病情严重程度上差异无显著性意义。干预措施为中药汤剂对照西药片剂或胶囊以及中药汤剂联合西药对照西药片剂或胶囊。纳入文献基本特征见表1，中药复方主要药物组成见表2。

2.3 文献质量评价 17个纳入研究均提及随机分配受试者，其中3个研究[13-14，10]按照就诊顺序“随机分配”，6 个研究[8，10，20-21，23-24]参照随机数字表分配，无研究提及隐蔽分组和盲法，1个研究指出无脱落病例[14]。除2个研究[23-24]采用经典传统方而无法判断是否有其他偏倚之外，其余均为自拟方或自拟加减传统方，可能存在利益相关性，因此均认定为高风险，见图2。

2.4 疗效评价 （1）总有效率：所有纳入文献均对有效率进行了报告，依据对照药物的种类进行亚组分析，结果显示补肾中药复方与非选择性环氧化酶（COX）抑制剂、选择性环氧化酶2（COX-2）抑制剂及COX-2特异性抑制剂相比较无明显差异，合并后的结果显示补肾活血中药复方与非甾类抗炎药疗效相似 [总有效率：RR=1.05，95%CI（1.00，1.10），P＞0.05]（如图3）。而补肾活血复方联合非选择性COX抑制剂、选择性COX-2抑制剂的疗效均优于单纯运用此两类西医，合并后结果显示，中西结合组疗效优于单纯运用西药[总有效率：RR=1.20，95%CI（1.12，1.29），P＜0.05]。（2）不良事件共有6个研究报道了不良事件，均以胃肠反应为主，包括腹胀、腹泻、恶心、食欲不振等，经停药或对症治疗后均能缓解[4，7-8，11-15]。考虑各研究间的疗程差异以及非甾体抗炎药种类的差异可能造成临床异质性，仅做描述性分析。从表3可以看出非选择性COX抑制剂不良事件发生率均高于补肾复方中药，而COX-2特异性抑制剂与中药比较各研究间结论不同。

2.5 膝关节VAS评分和功能评分 共有2个研究使用VAS评分、1个研究使用WOMAC评分、3个研究使用Lysholm评分，由于对照组西药种类不同，仅做描述性分析，见表4。

3 讨论

《素问·逆调论》曰：“肾者水也，而生于骨，肾不生，则髓不能满，故寒甚至骨也。……病名曰骨痹，是人当挛节也。”肾藏精，主骨生髓，肾精亏损，骨髓化源不足，可致筋燥失养，挛缩而急，发为骨痹。《杂病源流犀烛》中指出：“痹者，闭也。三气杂至，壅蔽经络，血气不行，不能随时祛散，故久而为痹。”KOA发病日久，留邪与气血津液相搏结，而致经脉痹阻，血气不通则痛，表现为关节功能活动不利，肿胀变形。因此，对其治疗采用补肾活血之法一直为大多数中医遵从，现代研究也颇多，尤其是采用临床随机对照试验的报道从2000年后逐年增长。然而，本研究实际纳入的文献数量偏少，主要原因在于剔除了统计方法描述不明确的试验研究，以提高系统评价的内部真实性。

表1 各纳入研究的基本特征

表2 补肾活血复方组成分析

图2 纳入研究偏倚风险图

图3 补肾活血复方与非甾体类抗炎药疗效比较森林图

同时，为进一步避免临床异质性，本研究考虑到非甾类抗炎药的使用时间与不良事件间可能存在的相关性以及对COX抑制特性，预行亚组分析，遗憾的是由于数据不充分，仅做描述性分析。当前对非甾体抗炎药的研究表明，在胃肠道不良反应方面，所有非甾体类抗炎药均增加上消化道并发症风险[4]，但罗美昔布比萘普生和布洛芬发生率低[25]；在心血管系统不良反应方面，所有非甾体抗炎药包括萘普生，均被发现与急性心肌梗死的风险增加有关，但塞来昔布低于罗非昔布[26]；在急性肾损伤方面，非选择性COX抑制剂比选择性COX-2抑制剂的风险高[27]。倘若研究者在选择阳性对照药物时考虑这些因素，将有助于进一步提高证据质量。

对于两者的总疗效比较，本研究结果显示，补肾活血中药复方总有效率与非甾类抗炎药相似，这与之前的研究结果不同[28-29]。分析其原因可能是剔除了部分低质量文献影响了数据。而倘若在非甾体类抗炎药的基础上加用补肾活血中药复方，结果显示中西结合疗效优于单纯使用西药。当前动物试验研究提示，补肾活血复方可降低关节液中白细胞介素1β等炎症因子的含量从而抑制炎症反应[30]；能通过调控Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路保护或修复软骨细胞的完整性，重塑细胞的衰老平衡稳态，延缓软骨病损，或增强软骨修复能力，促进关节康复[31]。同时，网络药理学及生物信息学研究提示，补肾活血复方具有多成分、多靶点的特点，通过泛素介导的蛋白水解、雌激素信号转导通路、甲状腺激素信号通路、DNA复制及内质网中的蛋白加工等多条信号通路，从促进软骨细胞凋亡和抑制软骨细胞增殖两方面发挥治疗KOA的作用[32]。这些基础研究结果的相互佐证，也为以上结论提供了一定的依据。

图4 补肾活血复方联合非甾体类抗炎药与非甾体类抗炎药疗效比较森林图

表3 不良反应比较研究具体结果

表4 膝关节功能评分比较研究具体结果

本研究也存在一定的不足。按照循证医学的评价标准，纳入的文献质量普遍很低，集中于未进行隐蔽分组，无法使用盲法，以及统计报告不规范等，最终进行总有效率Meta分析的仅17篇，样本量较小，发生偏倚的可能性很大，尚需更多、更符合规范的临床试验数据支撑。建议今后的相关中医药临床试验在“中国临床试验注册中心”进行注册，并参照《中药复方临床随机对照试验报告规范2017：CONSORT声明的扩展、说明与详述》对研究进行报道，以进一步提高系统评价的质量。