风湿清合剂联合甲氨蝶呤治疗活动期类风湿关节炎的效果

谭锦辉 李博 黄海 佘若男 吴系美

[摘要] 目的 分析風湿清合剂联合甲氨蝶呤治疗活动期类风湿关节炎（ARA）的效果。 方法 选择广东省深圳市龙华区人民医院风湿科2015年1月～2018年6月收治的60例ARA患者，根据随机数字表法分为对照组（n = 30）和观察组（n = 30）。对照组采用甲氨蝶呤治疗，观察组采用风湿清合剂联合甲氨蝶呤治疗，3个月后比较两组主要症状疗效、疼痛视觉模拟（VAS）评分、骨密度、白细胞介素-17（IL-17）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平及不良反应发生率。 结果 观察组治疗前晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数、疼痛VAS评分与对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;观察组治疗后的晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数、疼痛VAS评分均明显少于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。观察组治疗前骨密度、IL-17、TNF-α与对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;观察组治疗后骨密度高于对照组，IL-17、TNF-α均低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。观察组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 与单纯甲氨蝶呤治疗比较，风湿清合剂联合甲氨蝶呤治疗的效果更加显著，可有效改善患者临床症状，提高骨密度，降低炎性因子水平，且不良反应发生率低。

[关键词] 风湿清合剂;甲氨蝶呤;类风湿关节炎;作用机制

[中图分类号] R593.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）03（c）-0158-04

[Abstract] Objective To analyze the effect of Fengshiqing Mixture combined with Methotrexate on the treatment of active rheumatoid arthritis （ARA）. Methods From January 2015 to June 2018， 60 ARA patients admitted to the Department of Rheumatology in Shenzhen Longhua District People′s Hospital of Cuangdong Province were selected. According to the random number table method， the patients were divided into control group （n = 30） and observation group （n = 30）. The control group was treated with Methotrexate， while the observation group was treated with Fengshiqing Mixture combined with Methotrexate. After 3 months， the efficacy of main symptoms， pain visual analogue scale （VAS） score， bone mineral density， interleukin-17 （IL-17）， tumor necrosis factor-α（TNF-α） and adverse reaction rate were compared between the two groups. Results The time of morning stiffness， number of joint tenderness， number of joint swelling and VAS pain score in the observation group were not significantly different from those in the control group （P > 0.05）. The time of morning stiffness， number of joint tenderness， number of joint swelling and VAS pain score in the observation group after treatment were significantly less than those in the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. There was no significant difference in bone mineral density， IL-17， TNF-α between the observation group and the control group before treatment （P > 0.05）， after treatment， bone mineral density in the observation group was higher than that in the control group， and IL-17 and TNF-α were lower than those in the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. The adverse reaction rate in the observation group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Compared with single Methotrexate treatment， Fengshiqing Mixture combined with Methotrexate treatment has a more significant effect， which can effectively improve the clinical symptoms of patients， improve bone density， reduce the level of inflammatory factors， and have a low adverse reaction rate.

[Key words] Fengshiqing Mixture; Methotrexate; Rheumatoid arthritis; Mechanism of action

类风湿关节炎（RA）属于人体自身免疫性疾病，临床症状表现为患病关节及周围组织的进行性破坏、关节肿胀、疼痛、畸形，受損关节发生功能障碍等[1]。RA处于活动期时若得不到及时有效的治疗，极易致残。西医治疗该病主要采用抗风湿药及非甾体类抗炎药，经积极治疗后虽能在一定程度上缓解病情，但并不能完全阻止其病情的进展[2]。近年来，人们对中医的认识不断深入，对RA的中医药治疗也更加关注。中医治疗RA，注重辨病施治、辨证论治，可有效延缓病情的进展，提升患者生活质量[3]。本研究针对活动期类风湿关节炎（ARA），分析风湿清合剂联合甲氨蝶呤治疗的效果，并揭示其作用机制，以期为ARA患者提供一种效果可靠的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年1月～2018年6月广东省深圳市龙华区人民医院（以下简称“我院”）风湿科收治的60例ARA患者，均符合美国风湿病协会和欧洲抗风湿病联盟共同发布的《2010类风湿关节炎分类标准》[4]的诊断标准。根据随机数字表法分为对照组（n = 30）和观察组（n = 30）。对照组中男12例，女18例;年龄26～68岁，平均（48.85±7.68）岁;病程1～8个月，平均（3.53±1.59）月。观察组中男13例，女17例;年龄27～70岁，平均（49.73±7.59）岁;病程1～7个月，平均（3.43±1.61）月。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①6个或以上关节肿胀、触痛者;②晨僵时间超过45 min，连续超过6周，C反应蛋白超出正常值1.5倍，红细胞沉降率>28 mm/h，符合其中任意2项者[5];③此次研究在我院医学伦理委员会指导下开展;④自愿参与且签署知情同意书者。

排除标准：①严重关节畸形，关节功能完全丧失者;②重叠干燥综合征、系统性红斑狼疮等其他风湿病者;③罹患肿瘤、精神病患者;④对本研究用药过敏者;⑤严重心、脑、肝、肾及造血功能疾病者。

1.3 治疗方法

对照组：予以甲氨蝶呤片（生产企业：上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020644，批号：20130403，产品规格：片剂，2.5 mg/片）治疗。用法：早餐后口服，用量：7.5 mg/次，1次/周，从第2周开始剂量加至10 mg/次，疗程为3个月。

观察组：给予风湿清合剂联合甲氨蝶呤片治疗。甲氨蝶呤片用法用量同对照组，风湿清合剂为我院风湿科协定方，由我院风湿科医师凭多年临床经验所拟定，组方：苍术30 g、丹参15 g、银花10 g、黄柏15 g、青风藤15 g、土茯苓10 g、萆薢6 g、赤芍10 g。大火烧沸后小火煎熬20 min，取汁1次，再加水大火烧沸后小火煎熬20 min，再取汁1次，将2次药汁混匀温服，早晚各服1次，每日1剂，疗程为3个月。

1.4 指标观察

①比较两组治疗前后主要症状疗效指标：晨僵时间、关节肿胀数、关节压痛数、疼痛视觉模拟评分（VAS）;②检测并比较两组患者骨密度、白细胞介素-17（IL-17）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）;③统计两组患者的用药不良反应。采用美国DMS公司生产的Challenger双能X线骨密度仪，测量部位L2～4、左股骨上端（股骨颈、Waed′s三角区、大转子）骨密度。取患者治疗前后外周静脉血肝素钠抗凝，2000 r/min离心后-75℃冰箱保存。采用酶联免疫吸附试验进行检测，操作根据说明书进行（试剂盒购自北京欣博盛生物科技有限公司）。

1.5 统计学方法

采用统计学软件SPSS 18.0对研究数据进行处理，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组主要症状疗效指标比较

治疗前，两组晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数及疼痛VAS评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后，两组晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数及疼痛VAS评分均较治疗前减少（P < 0.05）;且观察组晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数、疼痛VAS评分均明显少于对照组（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组骨密度、IL-17、TNF-α指标比较

治疗前，观察组和对照组骨密度、IL-17、TNF-α指标比较，差异无统计学意义（P > 0.05），治疗后，两组骨密度均较治疗前提高，且观察组骨密度高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）;治疗后，两组IL-17、TNF-α均较治疗前降低，且观察组IL-17、TNF-α均低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组用药不良反应发生率比较

观察组不良反应率低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。

3 讨论

RA是一种病因不明慢性进行性自身免疫性疾病，主要临床症状为关节肿胀、疼痛，关节压痛、屈伸不利等，具有发病率高、致残率高的特点[6-7]。临床治疗RA的原则为缓解关节症状、控制炎症病变，达到长期病情缓解和维持低疾病活动度的目的[8-10]。甲氨蝶呤、硫酸羟氯喹为临床治疗RA的常用药物，能够有效缓解患者的临床症状，但并不能完全阻止关节破坏的进一步发展，且长期大量用药使不良反应发生明显增加，加剧了患者的治疗痛苦[11-12]。该病属于中医“痹症”“历节”“湿病”的范畴。因发病机制尚未明确，临床无根治之法，然候之所始，道之所生，该病仍可通过辨病施治、辨证论治相结合而获得比单纯西药或中药更佳的效果，令病情得以缓解，延缓关节病变进程[13]。

我院风湿科医师凭多年临床经验拟定风湿清合剂。组方中土茯苓性甘，可去风湿、利关节，银花性甘寒，可清络中湿热，此二味乃君药，合用有利湿去热、清热解毒、通利关节之效。臣药有四，其一为活血通络、散瘀行血，赤芍性苦微寒，可清热凉血、逐瘀止痛;丹参性苦、微寒，可凉血消痈、通行血脉、散瘀止痛。其二为清热利湿，苍术、黄柏乃经方二妙散，苍术性辛、苦、温，主风寒湿痹，可祛风除湿、燥湿健脾;黄柏性苦、寒，可泻火解毒、清热燥湿，二味合用，清热利湿之效非常药可比。佐药有二，青风藤、萆薢共为组方佐药。青风藤性苦、平，可舒经活络、祛湿利尿、通痹止痛;萆薢性苦、平，可祛风除痹、利湿祛浊。此二味佐药可发挥止痛、祛风湿、活血通络之功效[14]。本组方配伍合理，兼顾扶正祛邪，对湿热瘀阻引起的RA有良效。甲氨蝶呤属于免疫抑制剂，作为临床治疗RA的基石药，既往多种基于甲氨蝶呤的联合用药方案使RA病情活动度得到更加有效的控制，有效改善患者临床症状[15]。因此，结果可见观察组晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数、疼痛VAS评分均明显少于对照组。提示风湿清合剂联合甲氨蝶呤治疗对改善ARA患者临床症状的效果更加显著。

越来越多的研究[16-17]发现IL-17在关节损伤中发挥着重要的作用，IL-17无论是单独还是与其他细胞因子协同作用均可促进RA骨破坏，机制可能与其通过诱导MMP与RANKL表达，刺激破骨细胞分化、活化，抑制破骨细胞凋亡有关。IL-17可促进多种趋化因子的产生及滑膜细胞的迁移，进而对滑膜细胞的凋亡产生抑制作用，产生大量金属蛋白酶致使关节损伤，因此抑制IL-17能够有效阻止RA炎症的进一步发展及关节骨破坏[18]。TNF-α可直接或间接促进破骨细胞的生成导致关节骨破坏，如TNF-α可通过激活RNAKL，为破骨细胞的增殖与破骨细胞的分化提供直接助力，并且能够通过作用于TGF-β间接刺激破骨细胞形成;TNF-α还可以通过激活淋巴细胞，使成纤维细胞不断增生，并诱导IL-1等多种炎症介质生成，加剧滑膜和软骨的损伤程度。另外，IL-17与TNF-α可在RA的滑膜细胞中产生协同作用。本研究结果显示，观察组治疗后骨密度高于对照组，IL-17、TNF-α均低于对照组，说明风湿清合剂联合甲氨蝶呤能够更加有效地抑制IL-17、TNF-α产生，提高患者骨密度，促进患者预后。甲氨蝶呤作为临床治疗RA的首选药物，可有效降低RA患者滑膜组织中的TNF-α水平。陈莉莹等[19]报道，甲氨蝶呤具有免疫抑制、抗炎的作用，能够降低参与到自身免疫疾病进程中的IL-17水平。风湿清合剂中土茯苓、丹参等均能有效抑制TNF-α分泌[20]，而青风藤等可降低TNF-α、IL-17水平[21-22]。通过对结果的分析，本研究认为风湿清合剂联合甲氨蝶呤治疗ARA的作用机制可能为通过抑制IL-17及TNF-α的分泌，一方面抑制它们各自的直接或间接促炎及骨破坏作用，另一方面抑制它们之间的协同作用，从而阻止RA炎症进展及关节破坏。在用药安全性方面，观察组不良反应发生率（6.67%）明显对照组不良反应发生率（26.67%），差异有统计学意义（P < 0.05）。说明湿清合剂联合甲氨蝶呤治疗ARA不仅能够改善患者临床症状与体征，还能减少用药不良反应。

综上所述，与单纯甲氨蝶呤治疗比较，风湿清合剂联合甲氨蝶呤治疗ARA的效果更加显著，可有效改善患者临床症状，提高骨密度，降低炎性因子水平，且不良反应发生率低。

[参考文献]

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