谷胱甘肽联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的效果

潘珏蓉 蒙文霞 叶云飞

[摘要] 目的 研究谷胱甘肽联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸（ABC）治療妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）的效果。 方法 选择2016年2月～2018年2月柳州市人民医院收治的ICP患者80例，采用随机数字表法分为研究组（40例）和对照组（40例）。对照组予以熊去氧胆酸治疗，研究组则采用谷胱甘肽联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸（ABC）治疗。分析两组疗效，治疗前后肝功能指标[谷草转氨酶（AST）、胆汁酸（TBA）、谷丙转氨酶（ALT）]水平以及血清白细胞介素-18（IL-18）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平变化情况，记录两组不良妊娠结局发生情况。 结果 研究组治疗总有效率高于对照组（P < 0.05）。治疗后两组AST、TBA、ALT水平均低于治疗前（P < 0.05），且研究组低于对照组（P < 0.05）。治疗后两组血清IL-18、TNF-α水平低于治疗前（P < 0.05），且研究组上述各项指标水平低于对照组（P <0.05）。研究组羊水污染、胎儿窘迫发生率低于对照组（P < 0.05）。 结论 谷胱甘肽联合ABC治疗ICP的效果显著，有利于降低肝功能损害，同时可减少不良妊娠结局的发生，值得临床推广应用。

[关键词] 妊娠期肝内胆汁淤积症;谷胱甘肽;丁二磺酸腺苷蛋氨酸;不良妊娠结局

[中图分类号] R714.255          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）03（c）-0090-04

[Abstract] Objective To study the effect of glutathione combined with adenosylmethionine butadiesulfonic acid （ABC） in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy （ICP）. Methods From February 2016 to February 2018， in Liuzhou General Hospital， 80 patients with ICP were selected， they were divided into study group （40 cases） and control group （40 cases） according to the random number table method. The control group was treated with ursodeoxycholic acid， the study group was treated with glutathione combined with ABC. The clinical efficacy and the change of liver function index [aspartate aminotransferase （AST）， bile acid （TBA）， alanine transaminase （ALT）] and serum interleukin-18 （IL-18）， tumor necrosis factor-α （TNF-α） were analyzed， and adverse pregnancy outcome of the two groups before and after treatment was recorded. Results The total effective rate of the study group was higher than the control group （P < 0.05）. The levels of AST， TBA and ALT in the two groups were lower than before the treatment （P < 0.05）， and the study group was lower than the control group （P < 0.05）. The serum levels of IL-18 and TNF-α in the two groups were lower than those before treatment （P < 0.05）， and the study group was lower than the control group （P < 0.05）. The incidence of amniotic fluid contamination and fetal distress in the study group were lower than those in the control group （P < 0.05）. Conclusion Glutathione combined with ABC in the treatment of ICP has a significant effect，it is helpful to reducing liver function damage， and reducing the incidence of adverse pregnancy outcome. It is worthy of clinical application.

[Key words] Intrahepatic cholestasis of pregnancy; Glutathione; Adenosylmethionine butadiesulfonic acid; Adverse pregnancy outcome

妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是特发于妊娠女性中的一种疾病，主要病因为机体内胆汁酸代谢障碍，胆盐导致小胆管梗阻或胆汁酸逆流，患者主要表现包括妊娠中晚期出现黄疸、瘙痒以及胆红素水平急剧升高等[1-2]。如不给予及时有效的治疗，随着病情的不断进展，会给患者肝功能造成严重损害，同时会直接作用在胎盘，诱发宫内氧化损伤以及宫内缺氧等，从而增加了胎儿宫内窘迫等一系列不良事件发生的风险，进一步对母婴生命安全造成严重影响[3-4]。由此可知，予以患者安全有效的治疗显得尤为重要。既往，临床上主要采用熊去氧胆酸治疗，但临床效果并不十分理想。其中谷胱甘肽属于三肽类化合物之一，于人体内起着活化氧化还原系统以及解毒等重要作用[5]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸（adenosylmethionine butadiesulfonic acid，ABC）是广泛存在于人体组织以及体液中的生理活性分子之一，具有促进质膜磷脂甲基化，调节肝脏细胞膜流动性的作用，有利于促进肝内多种物质的解毒[6]。已有研究表明，ABC联合谷胱甘肽治疗ICP具有一定的临床效果[7]。然而，目前关于谷胱甘肽联合ABC治疗ICP的相关研究较少。鉴于此，本文对谷胱甘肽与ABC联合应用于ICP的效果予以研究，旨在为该治疗手段应用于ICP中提供理论依据，现下报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年2月～2018年2月柳州市人民医院收治的ICP患者80例。纳入标准[8]：①所有患者均符合ICP的相关诊断标准;②孕龄>27周;③年龄20～40岁;④临床病例资料完整。排除标准：①合并妊娠期高血压、糖尿病等疾病者;②伴有肝脏或胆道相关疾病者;③对本研究药物过敏者;④存在交流沟通障碍或精神疾病者;⑤正参与其他研究者。将患者按照随机数字表法均分为研究组和对照组，每组各40例。两组年龄、孕龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

1.2.1 对照组  予以熊去氧胆酸（Losan Pharma GmbH公司，进口药品注册證号：H20150365，规格：250 mg）治疗，即口服熊去氧胆酸250 mg/次，3次/d，连续治疗14 d。

1.2.2 研究组  采用谷胱甘肽（重庆药友制药有限责任公司，生产批号：20150902，规格：0.1 g）联合ABC（ABBOTT S.R.L，生产批号：20150507，规格：0.5 g）治疗，具体方式如下：分别取2.4 g谷胱甘肽以及1000 mg ABC加入500 mL浓度为5%的葡萄糖注射液中，给药方式为静脉滴注，每天1次。进行为期14 d的治疗。

1.3 观察指标

比较两组治疗前后肝功能指标水平变化情况以及血清白细胞介素-18（IL-18）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平及不良妊娠结局发生情况等方面的差异。

1.3.1 肝功能指标  主要包括谷草转氨酶（AST）、胆汁酸（TBA）、谷丙转氨酶（ALT），检测方式如下：分别于治疗前后采集两组患者清晨空腹静脉血10 mL，分为两管，取一管以日立公司生产的6700型全自动生化分析仪进行检测。

1.3.2 血清IL-18以及TNF-α水平的检测  另一管在离心半径10 cm，3000 r/min条件下进行10 min离心处理，取上层血清按照酶联免疫吸附法予以检测，相关操作务必根据试剂盒说明书进行，试剂盒均由上海酶联生物科技有限公司生产。

1.3.3 不良妊娠结局  观察指标包括羊水污染、胎儿窘迫以及产后出血等。

1.3.4 疗效评价  标准[9]如下：临床症状与体征趋于消失，TBA水平降低至正常水平即为显效;临床症状与体征明显缓解，TBA水平恢复至正常水平的1倍以下即为有效;临床症状与体征无变化，甚至加重，且TBA水平超过正常水平的1倍以上为无效。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用统计学软件SPSS 20.0对数据进行分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验;计数资料用率表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。

2.2 两组治疗前后肝功能指标水平比较

治疗后，两组患者ALT、TBA、AST水平均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。

2.3 两组治疗前后IL-18、TNF-α水平比较

治疗后，研究组与对照组血清IL-18、TNF-α水平低于治疗前，且研究组上述指标低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。

2.4 两组妊娠结局比较

研究组羊水污染、胎儿窘迫发生率低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）;两组产后出血发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。

3 讨论

发生ICP后，患者的肝小叶区会有胆栓形成，从而导致胆汁的正常循环发生障碍，促使胆汁中的胆红素、TBA以及酶等物质潴留于血液中，进一步导致肝酶升高、皮肤瘙痒以及黄疸等多种临床症状，病情严重时甚至会影响胎儿的正常生长发育[10-11]。有研究报道显示，ICP会增加早产、胎儿宫内窘迫以及死胎等不良妊娠结局的发生率，已引起产科医护人员的高度重视[12-13]。寻找一种安全有效的治疗方案已成为目前广大产科医务人员关注的热点之一。目前，临床上治疗ICP的目标是降低血总胆汁酸浓度以及改善肝功能，且已有不少药物被应用于该病的治疗中，但对于不同治疗方案的治疗效果尚且存在一定争议[14-15]。

本研究结果可见，研究组总有效率高于对照组（P < 0.05），提示谷胱甘肽联合ABC治疗ICP具有显著效果。分析原因，笔者认为可能与上述两种药物具有协同互补作用有关。其中谷胱甘肽在机体内的糖代谢以及三羧酸循环过程中起着至关重要的作用，有效刺激高能量的产生，从而发挥与辅酶相似的生理作用，有效激活体内的巯基酶，进一步促进了蛋白质、碳水化合物以及脂肪的代谢。ABC主要是指由三磷酸腺苷和蛋氨酸于蛋氨酸酶腺苷作用下产生的一种生理活性分子，可通过参与细胞膜磷脂的甲基化，从而促使膜磷脂的生成，同时促进膜流动性的恢复，增强胆汁分泌以及流动[16-17]。此外，治疗后研究组ALT、TBA、AST水平低于对照组（P < 0.05），说明谷胱甘肽联合ABC治疗ICP，可显著减少肝功能损害。究其原因，笔者认为谷胱甘肽可通过转丙氨基与转甲基反应发挥灭活激素以及解毒的功效，促进了胆酸的代谢，同时促进脂溶性纤维素与脂肪的消化吸收，为肝脏提供保护。ABC可通过补充机体内外源性腺苷蛋氨酸，从而促进内源性巯基的合成，进一步合成胱氨酸以及谷胱甘肽，最终达到促进受损肝细胞恢复的目的[18-19]。另外，有研究报道显示[20-21]，ICP不仅会影响患者的肝功能，同时会导致血清学指标发生异常变化，治疗后研究组血清IL-18、TNF-α水平低于对照组（P < 0.05），这提示了治疗后研究组的炎症状态相对更好。其中主要原因可能与该治疗方式有效改善了患者的肝功能，减少了微炎症等状态有关。因此，在临床工作中可通过检测上述血清学指标水平，进行临床ICP的诊断以及治疗效果评估。本研究结果还显示研究组与对照组妊娠结局对比，研究组低于对照组（P < 0.05）。这提示谷胱甘肽联合ABC治疗ICP，可有效降低不良妊娠结局发生风险。其中主要原因可能与上述两种药联合治疗可显著提高细胞与细胞膜的保护作用有关，从而有利于改善胎儿的生长环境，避免不良妊娠结局发生。

综上所述，谷胱甘肽联合ABC治疗ICP具有显著的临床疗效，且有效促进肝功能恢复，有利于降低不良妊娠结局发生风险，值得临床推广。

[参考文献]

[1]  Liu J，Murray AM，Mankus EB，et al. adjuvant use of rifampin for refractory intrahepatic cholestasis of pregnancy [J]. Obstet Gynecol，2018，132（3）：678-681.

[2]  董明珍，张琳.妊娠期肝内胆汁淤积症对妊娠结局的影响[J].临床和实验医学杂志，2013，12（19）：1578-1578.

[3]  朱名超，朱娅，韩利蓉，等.血清甘胆酸、总胆汁酸、丙氨酸转氨酶及促甲状腺激素水平测定在妊娠期肝内胆汁淤积症诊断中的应用价值[J].中华妇幼临床医学杂志：电子版，2016，12（6）：651-654.

[4]  李蕾，赵新颜，欧晓娟，等.妊娠期肝内胆汁淤积症的临床分析[J].中华肝脏病杂志，2013，21（4）：295-298.

[5]  任丽平，徐军，胡峥，等.多烯磷脂酰胆碱联合茵栀黄和谷胱甘肽治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的研究[J].临床和实验医学杂志，2016，15（10）：999-1001.

[6]  蔡燕红.丁二磺酸腺苷蛋氨酸对妊娠期肝内胆汁淤积症患者胆汁酸、肝酶指标及妊娠期结局的影响[J].河北医药，2017，39（8）：1155-1157.

[7]  王海燕，哈丽亚·哈力木别克.熊去氧胆酸与丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合治疗乙型肝炎合并妊娠期肝内胆汁淤积症的效果观察[J].中国现代医生，2018，56（4）：16-19.

[8]  徐晖，黄夏冰，伍涛，等.妊娠期肝内胆汁淤积症患者相关生化指标的检测及临床意义[J].中华全科医学，2017， 15（7）：1192-1193.

[9]  曹杰，蔡艾杞，田立碧，等.熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸联合多烯磷脂酰胆碱对妊娠期肝内胆汁淤积症患者相关指标的影响[J].中国药房，2017，28（18）：2509-2511.

[10]  Han F，Xu L，Huang Y，et al. Magnesium sulphate can alleviate oxidative stress and reduce inflammatory cytokines in rat placenta of intrahepatic cholestasis of pregnancy model [J]. Arch Gynecol Obstet，2018，298（3）：631-638.

[11]  俞颖，周承亮，俞田田，等.滋养细胞的内质网应激在妊娠期肝内胆汁淤积症中的作用[J].中华妇产科杂志，2017，52（6）：392-397.

[12]  热依汗古丽·买买提，刘海燕，韩文晖，等.妊娠期肝内胆汁淤积症对早产发生率的影响[J].中华流行病学杂志，2017，38（10）：1415-1418.

[13]  庄小平.丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片对妊娠期肝内胆汁淤积症重症患者瘙痒程度、妊娠结局及肝功能的影响[J].肝脏，2017，22（3）：229-231.

[14]  谢萍，王莹，尹燕平，等.S-腺苷甲硫氨酸联合还原型谷胱甘肽治疗妊娠期肝内胆汁淤积症[J].国际妇产科学杂志，2017，44（2）：222-224.

[15]  范怡冰，殷彩華.妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇血清生化指标改变与妊娠结局预测[J].中国妇幼健康研究，2015， 26（6）：1225-1227.

[16]  谢鑫，黄晓平，曹晓辉，等.谷胱甘肽联合熊去氧胆酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的效果及对围产结局的影响[J].江苏医药，2018，44（4）：444-446.

[17]  董晶晶.丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症疗效评价[J].中国药业，2018，27（9）：41-43.

[18]  周学梅.还原型谷胱甘肽治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的效果观察[J].中国妇幼保健，2017，32（9）：1885-1887.

[19]  张丽明，李素玉，王延安，等.胆瘀方结合熊去氧胆酸片及丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的临床分析[J].空军医学杂志，2018，34（1）：65-68.

[20]  卢文芳，梁燕.妊娠期肝内胆汁淤积症患者的妊娠结局分析[J].当代医学，2017，23（35）：153-155.

[21] 李桂香，刘玲玲，毛玉芳，等.丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合地塞米松对妊娠期肝内胆汁淤积症患者肝功能及血清TNF-α，IL-12水平的影响[J].现代生物医学进展，2017，17（19）：3765-3768.

[22]  吴秋静，刘婕.熊去氧胆酸联合腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症患者的临床效果观察[J].中外医学研究，2018，16（26）：149-151.

[23]  张建梅，洪博，徐硕，等.熊去氧胆酸联合S-腺苷蛋氨酸改善妊娠期肝内胆汁淤积症临床疗效及对患者血清中磷脂转运蛋白、白细胞介素1表达水平的影响[J].中国临床医生杂志，2016，44（9）：87-89.

（收稿日期：2018-09-18  本文编辑：苏   畅）