自拟止血复元中药免煎颗粒治疗创伤性凝血病的临床研究*

邓应彬 姜 璐 翁 杰 王志翊

（温州医科大学附属第二医院，浙江 温州 325027）

急性创伤性凝血病（ATC）作为一种由于多种创伤后所致的凝血功能紊乱的疾病，临床中在急诊科较为常见，常以创伤后激活“凝血-纤溶-抗凝”的途径为特点，并与低体温与酸中毒两者共同合并为“致死性三联征”，会对人们的生命安全产生严重的威胁［1］。同时根据不完全统计资料显示，在全世界范围内每年由于创伤性原因所致的死亡病例可占到全部死亡病例的10%左右，其中亦有约30%～40%的死亡病例是由于合并ATC所致，且绝大多数发生ATC的人口会集中在发展中国家，同时由于其高发生率与高死亡率的特点，使其对于急诊科医师的认识与救治水平的要求亦十分严格［2］。而目前对于ATC的临床治疗来说，一般遵循快速控制出血与治疗原发病的原则，采用输血、止血、抗炎等为主的综合治疗方案，但由于各医疗单位或临床医师对于ATC缺乏统一的认识，使其治疗方案与治疗效果均存在较大的差异［3］，再加上ATC患者在急诊治疗之时需要大量的血制品进行抢救，而现今国内血液资源的供给量日益紧张，导致其治疗效果往往并不尽如人意，因此怎样能够在安全有效的前提下减少血制品的使用剂量就成为了现今临床研究的重要方向［4］。基于以上多种原因，笔者开展了自拟止血复元中药免煎颗粒治疗ATC的临床研究。本研究依据ATC产生的机理并结合中医学思想，进一步探究此种治疗方式的可行性及安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 诊断标准参照 《急性创伤性凝血功能障碍与凝血病诊断和卫生应急处理专家共识（2016）》［6］制定。纳入标准：病例均符合ATC诊断标准；年龄在18周岁以上，且生命体征相对较为稳定；创伤至就诊时间在6 h以内，且存在明确的外伤史；创伤至就诊时未服用任何可影响实验结果药物；患者及家属自愿加入本项临床试验，并签署知情同意书。排除标准：虽诊断为ATC，但属于严重出血未得到有效控制者；在确诊为ATC前已存在出血性疾病病史者；在确诊为ATC前已存在肝脏疾病或本次损伤涉及肝脏者；在确诊为ATC前已存在多脏器功能不全（MODS）者；合并有明显的精神状态异常者；对多种中药物质产生过敏性反应者；未按医嘱完成全部疗程治疗或所需收集的资料不全而影响疗效或安全性判定者。

1.2 临床资料 选取2015年6月至2018年3月就诊于本院急诊科的ATC患者66例，按就诊顺序随机分为中药组与西药组各33例。中药组男性20例，女性13 例；年龄 22～60 岁，平均（32.94±11.47）岁；创伤至就诊时间为 0.25～4 h，平均（1.92±0.71） h；创伤类型为多发伤11例，复合伤8例，脑外伤3例，骨折伤4例，肺挫伤3例，腹部闭合伤2例，大手术创伤2例；损伤严重程度评分（ISS 评分［5］）（37.92±4.71）分。 西药组男性19 例，女性 14 例；年龄 21～59 岁，平均（33.48±12.26）岁；创伤至就诊时间 0.25～4.5 h，平均（2.18±0.75） h；创伤类型为多发伤为12例，复合伤为9例，脑外伤为4例，骨折伤为3例，肺挫伤为2例，腹部闭合伤为1例，大手术创伤为2例；ISS评分（38.37±4.92）分。两组病例性别、年龄、病程、创伤至就诊时间、创伤类型、损伤严重程度等临床资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 西药组参照《急性创伤性凝血功能障碍与凝血病诊断和卫生应急处理专家共识 （2016）》［6］给予患者单纯的西医综合疗法进行治疗。1）手术治疗。入院时患者均需要进行手术或血管介入技术的干预，以控制大出血。2）血制品替代治疗。在PT或APTT＞常规值1.5倍时立刻进行新鲜冰冻血浆的输注治疗，在纤维蛋白原 （Fbg）＜1 g/L时立刻进行冷沉淀的输注治疗，使患者的凝血指标维持在血小板（PLT）＞50×109/L和血红蛋白（Hb）＞70 g/L的范围，治疗时间为3 d。3）药物治疗。给予患者静脉滴注复方氨基酸注射液（20AA）（由辰欣药业股份有限公司生产，国药准字H20064829），500 mL/次，每日 1 次；并给予患者静脉滴注维生素B6注射液［由上海现代哈森（商丘）药业有限公司生产，国药准字H41021938］，5 g/次，每日2次；并给予患者静脉滴注维生素C注射液（由山西晋新双鹤药业有限责任公司生产，国药准字H14021211），1 g/次，每日2次；重度患者的滴注时间在3 h内完成，中度患者的滴注时间在4 h内完成，轻度患者的滴注时间在5 h内完成，昏迷或大出血的患者滴注时间在50 min内完成。4）维持性治疗。维持血压、呼吸、酸碱及电解质的平衡，并根据具体情况补充钙剂，使游离钙维持在0.9 mmol/L以上，同时进行保温与预防感染的措施，以免患者发生MODS。中药组在西药组治疗的基础上，增加自拟止血复元中药免煎颗粒：大黄炭15 g，当归 15 g，槐花炭 10 g，制首乌 10 g，人参 10 g，黄芪15 g，赤芍10 g，川芎10 g，炙甘草5 g。上述中药颗粒剂均由四川新绿色药业科技发展有限公司提供，每日1剂，分早晚2次服用，每次服用均将其颗粒剂加入温度在38℃左右的10 mL水中进行搅拌，混合均匀后口服或经鼻饲管注入。两组患者均以7 d为1个疗程，在治疗前、治疗后 3 h、12 h、1 d、3 d、7 d 分别设立1次随访，并在治疗完成15 d后设立1次随访，共随访7次。

1.4 观察指标 1）凝血及循环功能检查：其中包括凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间（APTT）、血乳酸（Lac）。2）血清炎性因子水平检查。包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）。 3）血制品用量：其中包括红细胞（RBC）、新鲜冰冻血浆（FFP）、血小板（PLT）、冷沉淀（CP）。4）治疗后常见事件的情况：其中包括MODS、血栓事件、病死情况。

1.5 统计学处理 应用SPSS22.0统计软件。采用均数、标准差、百分比进行统计描述；采用重复测量方差分析比较两组患者在各时间段的凝血功能、循环功能、炎性细胞因子、血制品用量等临床相关指标；采用t检验比较两组患者治疗前后凝血功能、循环功能、炎性细胞因子、血制品用量、不良事件等情况。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组各时间段凝血及循环功能水平的比较 见表1。两组患者在PT、APTT、Lac方面的比较上，分别在治疗后1、3、7 d时，中药组患者的改善程度均优于西药组患者（P＜0.05）；同时两组患者 PT、APTT、Lac方面干预主效应差异有统计学意义（P＜0.05），其时间主效应差异亦有统计学意义（P＜0.05），说明患者的各项指标随时间推移而降低，且两组患者PT、APTT、Lac方面的干预因素与时间因素存在交互作用（P＜0.05）。

表1 两组各时间段凝血及循环功能水平的比较（x±s）

表1 两组各时间段凝血及循环功能水平的比较（x±s）

与西药组比较，△P＜0.05

组 别 时 间 Lac（mmol/L）中药组 治疗前 12.86±3.13（n=33） 治疗后 3 h 7.24±2.02治疗后12 h 3.57±1.83 21.75±6.71△ 57.73±8.24△治疗后 3 d 16.28±5.36△ 46.45±7.12△ 1.52±0.35△治疗后 7 d 12.51±4.27△ 31.17±6.03△ 1.12±0.33△西药组 治疗前 33.26±8.84 82.15±9.68 13.14±3.26（n=33） 治疗后 3 h 31.58±8.87 75.58±9.14 8.54±3.13治疗后 12 h 29.32±8.19 69.31±9.08 5.05±2.78治疗后 1 d 25.26±7.84 60.75±8.25 3.52±1.87治疗后 3 d 19.58±5.87 52.82±7.14 3.16±1.48治疗后 7 d 15.32±4.19 43.31±6.08 2.54±0.72 PT（s） APTT（s）32.75±8.71 81.73±9.24 30.28±8.36 73.45±9.12 27.51±7.27 66.17±9.03治疗后 1 d 1.96±0.64△

2.2 两组各时间段血清炎性因子水平的比较 见表2。两组患者在 TNF-α、IL-6、IL-8方面的比较上，在治疗后1 d时，两组患者与治疗前相比均有较大幅度的升高（P＜0.05），而在治疗后3 d与7 d时，中药组降低程度优于西药组（P＜0.05）；同时两组患者TNF-α、IL-6、IL-8方面干预主效应有差异统计学意义（P＜0.05），其时间主效应差异亦有统计学意义（P＜0.05），说明患者的各项指标随时间推移而改善，且两组患者TNF-α、IL-6、IL-8方面的干预因素与时间因素存在交互作用（P＜0.05）。

表2 两组各时间段血清炎性因子水平的比较（ng/L，x±s）

表2 两组各时间段血清炎性因子水平的比较（ng/L，x±s）

与西药组同时间段比较，△P＜0.05。下同

TNF-α IL-6 1.04±0.31 110.42±32.92（n＝33） 治疗后 1 d 7.65±1.34组 别 时间 IL-8中药组 治疗前 2.84±0.46 1.87±0.62 134.43±38.52治疗后 3 d 1.51±0.45△ 98.53±28.37△ 3.84±0.61△治疗后 7 d 1.13±0.33△ 87.72±21.64△ 2.97±0.55△西药组 治疗前 1.12±0.36 112.67±34.58 2.67±0.57（n＝33） 治疗后 1 d 1.95±0.65 141.13±39.69 8.29±1.51治疗后 3 d 1.83±0.61 125.44±35.41 6.67±0.94治疗后 7 d 1.74±0.57 117.58±31.72 5.73±0.85

2.3 两组治疗期间血制品累积用量的比较 见表3。两组患者在RBC、FFP、PLT、CP的用量方面的比较上，分别在治疗后2 d与3 d时，中药组患者的累积用量程度均低于西药组患者的累积用量（P＜0.05）；同时两组患者在RBC、FFP、PLT、CP的用量方面干预主效应差异有统计学意义（P＜0.05），其时间主效应亦有统计学意义（P＜0.05），说明患者治疗期间血制品累积用量随时间推移而提高，且两组患者各项基础生命体征指标的干预因素与时间因素存在交互作用（P＜0.05）。

表3 两组治疗期间血制品累积用量的比较（分，x±s）

表3 两组治疗期间血制品累积用量的比较（分，x±s）

RBC（U） FFP（mL） PLT（U） CP（U）11.88±4.36 1 585.84±219.26 15.97±5.26 17.37±6.69 17.51±5.27△ 2 122.25±382.27△ 24.52±7.34△ 19.31±7.12△19.13±6.34△ 2 594.43±515.52△ 31.65±9.82△ 21.87±7.57△西药组 治疗后 1 d 12.34±4.87 1 627.48±221.26 16.25±5.83 16.93±6.34（n＝33）治疗后 3 d 20.92±6.19 2 565.72±518.73 28.67±8.47 22.53±7.93治疗后 7 d 25.41±7.22 3 493.13±627.69 37.67±10.43 28.57±8.82组 别 时间中药组 治疗后1 d（n＝33）治疗后 3 d治疗后7 d

2.4 两组经治疗后常见不良事件发生情况的比较见表4。在完成全部疗程的治疗后15 d内，两组患者在MODS与血栓事件发生情况上，中药组患者的发生率低于西药组患者（P＜0.05），而在病死情况上，两组患者相比，其差异无统计学意义（P＞0.05）；但在总发生率方面，中药组要远低于西药组（P＜0.05）。

表4 两组治疗后常见事件发生情况比较（n）

3 讨 论

ATC作为一种由于机体损伤与全身性低灌注状态所引发的内源性凝血功能障碍的疾病，其发病机制主要是通过机体损伤、血液稀释、炎性反应等因素相互协同作用的结果［7］。而目前对于其急性期的治疗方案，临床上一般是以大量输注血制品为主，以期能够在72 h内纠正患者处于异常的凝血功能，从而达到补充血小板、增加凝血因子、减少伤口渗血等目的，但由于血液资源的缺乏，使其临床运用的限制越来越严格［8］。同时亦有研究发现，ATC患者在疾病发展的过程之中炎症反应的作用不可忽视，而TNF-α、IL-6、IL-8等炎性细胞因子是作为整个细胞因子网络内的主要介质而存在，在机体损伤后呈瀑布式爆发的趋势，从而引发细胞级联反应，致使ATC患者的外源性凝血途径被激活，消耗机体内的大量凝血因子，使患者的出血情况加重［9-10］。而Lac的水平是作为反应机体内微循环情况的指标而存在，在机体处于创伤条件下，会由于机体内血容量的减少和纤维蛋白的沉积而发生相应的增高，从而引发机体内组织器官微循环的衰竭，如不及时救治，可快速发展为MODS，终致导致ATC患者发生死亡的严重后果［11-12］。

而在中医学中，可以将ATC所表现之症状等同于“血证”进行辨证论治，最早在《黄帝内经》之中就对其病因、病机、治则等多方面内容均进行了较为深刻的论述，并在《血证论》中提出了影响深远的“止血、消瘀、宁血、补血”的治血四法，但由于本病的临床症状与传统意义上的“血证”并未完全相同，致使现代医家对于其辨证分型与治法方药的论述仍未有统一的共识，但一般均会认为在整个ATC发病的初期阶段，由于素体存在较为明确的外伤史，素体损伤而致气血亏耗，气为血之帅，血为气之母，气随血脱，气虚而不能统摄血液，气血两虚而发为本病，同时可由于气血亏虚而致脉无以运，络脉空虚，气血不畅，因此一般将其归属于“真虚假实”的范畴进行论治［13］。在自拟止血复元中药免煎颗粒的组成上，以大黄炭与当归为君药，其中大黄炭具有较强的凉血止血之力，其有效成分可以通过激活多种内源性及外源性的凝血因子，从而发挥其止血的作用［14］，而当归作为补血之圣药，其有效成分可以通过刺激骨髓移植细胞的生长，从而提高机体的造血能力［15］；再辅以槐花炭与制首乌，即可增强君药止血生血之力，又可制约诸药燥烈之性太过而伤及阴血；再辅以人参与黄芪，以达峻补元气、回阳敛阴之效，同时在补血之时加入适量的补气之药，可达补气生血之目的；再辅以赤芍与川芎，以达行气活血之效，可防止诸药止血之力过强而致瘀滞不通；最后再辅以炙甘草，既可调和诸药峻烈之性，又可缓和诸药之毒；诸药配合共奏凉血止血、峻补气血、回阳敛阴、固脱救急之能［16］。同时中药免煎颗粒作为现代加工技术下所产生的新型中药剂型，其药效与传统中药饮片相类似，并以其便携、省时、稳定等特点逐渐被应用于临床治疗的多种方面，其特点在急症患者的治疗中尤为重要［17］。

在治疗效果上，中药组患者所采用的新型治疗方式，不论是从两组患者凝血功能及循环功能恢复的比较结果分析，还是从两组患者血清炎性因子水平的比较结果分析，抑或是从两组患者血制品用量情况与治疗后不良事件发生情况的比较结果分析，均要优于西药组患者，充分证明了此种治疗方式在临床应用时不仅能够提高治疗效果，还能在不影响疗效的前提下减少血制品的消耗，但也存在着诸如辨证不清、药量难以把握、中药药物化学成分复杂等问题，仍需在今后的研究中继续扩大样本量，进行多因素与多水平控制下的分层研究，并进行量、时、效等问题的深入研究。