黄芪中药制剂治疗慢性心力衰竭临床疗效的Meta分析*

柏业军 张培影 李志刚 陆建辉，3 陆 斌

（1.江苏省海门市中医院，江苏 海门 226100；2.江苏省徐州市心血管病研究所，徐州市中心医院，江苏 徐州 221009；3.苏州大学第二临床医学院，江苏 苏州 215123）

慢性心力衰竭（CHF）是各种心脏疾病的终末状态及死亡的重要原因。多由于感染、心律失常、冠心病、高血压、过度劳累等原因引起，表现为呼吸困难、喘息、水肿等，给患者带来较大的痛苦。全世界约有2 000多万心力衰竭患者，并且以每年200万的速度递增［1］，2012年间中国心力衰竭的费用高达54亿2 000万美元，列为中、低收入国家最大的医疗负担，占医疗总费用的5.01%［2］。而且随着社会老龄化程度加深发病率逐年上升，严重危害人们的生命健康，正在成为我国心血管病领域的重要公共卫生问题［3］。目前对于心力衰竭的治疗，临床上多采用强心、利尿、扩血管、β受体阻滞剂以及血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）等，短期内疗效确切，但容易反复。中药以其疗效持久、副作用小的优点得到医学界的广泛关注及研究。黄芪甘温，归肺、脾、肝、肾经，能益气补虚振奋心阳利水，正好针对了心力衰竭的病机。黄芪可增强心肌收缩力和心肌细胞兴奋收缩耦联，它能产生明显的正性肌力效应，其功能与洋地黄的正性肌力作用相似［5-8］。为了评估黄芪中药制剂在CHF治疗中的作用，选择黄芪及其中药制剂的随机对照试验（RCT）文献进行系统综述，以获得其治疗CHF的临床疗效和安全性的证据，为临床应用提供较为可靠的依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献选择 纳入标准：采用随机对照方法进行的临床研究；符合CHF诊断标准［9］，纽约心脏病学会心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；在西医常规治疗的基础上加用黄芪中药制剂治疗；对照组仅用西医常规治疗的文献。

1.2 文献检索 计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、万方数据全文等数据库。检索日期为2010年1月1日至2018年7月1日。检索策略：中文以“黄芪”及“慢性心力衰竭”为关键词，英文以“Huangqi”或“Astragalus”及“Chronic Heart Failure”或“Heart failure”或“Cardiac insufficiency”为关键词进行检索，获得中英文文献，并进行重复文献筛查。以PubMed为例，其具体检索策略如下：#1 Chronic Heart Failure ［Me SH Terms］；#2Heart Failure［Title/Abstract］OR Cardiac insufficiency ［Title/Abstract］OR Chronic heart failure ［Title/Abstract］OR Myocardial Failure［Title/Abstract］OR Left-Sided Heart Failure［Title/Abstract］OR Right-Sided Heart Failure ［Title/Abstract］ OR Congestive Heart Failure［Title/Abstract］；#3#1 OR#2；#4 huangqi OR Astragalus；#5#3 AND#4。

1.3 文献筛选和信息 文献由2名评价员独立检索文献，并阅读文题及摘要，对符合纳入、排除标准的文献进行全文检索及评价，意见不一致时通过请教专家讨论决定。提取的资料主要包括作者、发表年限、纳入病例数、治疗组和对照组干预措施、观察目标、疗程及研究方法学要素等。按照Cochrane协作网系统评价员手册5.1版对RCT的偏倚风险评估方法对纳入的研究进行严格评价，包括随机分配方法、分配方案隐藏、盲法应用、失访与意向性分析及结果数据的完整性等。

1.4 统计学处理 应用Cochrane协作网提供的Review manager 5.3软件进行数据分析，计数资料使用相对危险度（OR）作为效应尺度，计量资料则采用加权均方差（MD），二者均用95%可信区间（CI）表示。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析，同时结合I2定量判断异质性的大小。若纳入的研究各亚组间存在统计学异质性而无临床异质性或临床差异无统计学意义时，采用随机效应模型进行分析。如组内异质性过大或临床认为不宜合并时，采用描述性分析。必要时采用敏感性分析检验结果的稳定性。对纳入研究的发表偏倚通过Review manager 5.3绘制漏斗图来实现。

2 结 果

2.1 文献筛选流程图及检索结果 见图1。初检出相关文献349篇文献。经过阅读纳入标准、摘要、全文后，最终纳入13篇符合研究的文献。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的一般情况 见表1。本研究最终纳入13篇RCT文献，共计患者1 177例，其中治疗组589例，对照组588例。

表1 纳入研究基本信息

2.3 黄芪及其中药制剂治疗CHF总体临床疗效Meta分析 见图2。9篇［11-13，16-21］文献均分析了治疗组和对照组治疗后的疗效，用RevMan5.3软件分析得到的临床总有效率的相对危险度。分析显示，这9个RCT研究间无统计学异质性（P=0.29，I2=18%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，合并应用黄芪或其中药制剂治疗CHF比单纯常规西药更有效［OR=3.92，95%CI（2.64，5.83），P＜0.00001］。

图2 黄芪中药制剂治疗CHF总体临床疗效Meta分析

2.4 黄芪及其中药制剂治疗CHF对LVEF影响的Meta分析 见图3。纳入的12篇［10-21］文献报道了黄芪中药制剂治疗CHF对LVEF的影响。各研究间无统计学异质性（P＜0.00001，I2=94%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，合并应用黄芪及其中药制剂治疗CHF比单纯常规西药更有效［MD=5.46，95%CI（3.12，7.80），P＜0.00001］。

图3 黄芪中药制剂治疗CHF对LVEF影响的Meta分析

2.5 黄芪及其中药制剂治疗 CHF对 6MWT、BNP、E/A影响的Meta分析 见表2。1）6MWT：共纳入4篇［11，14，17，20］各研究，各研究之间存在异质性（P＜0.00001，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组在6WMT增加量方面差异有统计学意义［MD=108.83，95%CI （93.25，123.80），P＜0.00001］，提示治疗组在改善患者6MWT方面明显优于对照组。2）E/A 比值：共纳入 4 篇［11，15，20，21］各研究，各研究之间存在异质性，（P＜0.00001，I2=90%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组在改善E/A比值方面差异有统计学意义［MD=0.22，95%CI（0.11，0.33），P＜0.00001］，提示治疗组在改善患者E/A比值方面明显优于对照组。 3）BNP：共纳入 3 篇［13，18，21］各研究，各研究之间存在异质性（P＜0.00001，I2=94%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组在改善E/A比值方面差异有统计学意义［MD=-78.53，95%CI（-162.7，5.65），P=0.07］，提示治疗组在降低患者BNP方面明显优于对照组。

表2 黄芪中药制剂治疗CHF对6MWT、BNP、E/A影响的Meta分析

图4 黄芪中药制剂治疗CHF总临床疗效比较漏斗图分析

2.6 发表偏倚分析 见图4。以总体临床疗效为结局的13项RCT进行倒漏斗图分析。结果显示，倒漏斗图对称分布，发表性偏倚较小。

3 讨 论

近年研究表明，中药合并西医治疗能降低心衰病死率，明显改善患者的生存质量，减少患者再入院率。中医学认为，心衰属“喘证”“水肿”等范畴，多由心阳虚衰、运血无力，久之形成血瘀、水阻而致［4］。黄芪甘温无毒性，是补气固本要药，有补气、利水、固表、增强免疫力等作用。现代药理研究表明，黄芪具有抗病毒、扩张血管、改善微循环、改善机体抗缺血缺氧能力等作用，在临床上有较广泛的应用，能够改善患者心血管功能，保护心肌细胞，增加冠状动脉血流量，增强心肌收缩力，对心脏具有正性肌力作用［23］。

本研究纳入13项临床研究，共1 177例患者，结果表明，就CHF患者而言，常规西药治疗的基础上加用黄芪中药制剂，在临床总有效率及LVEF方面明显优于传统西药组。除此之外，在增加患者6WMT，降低患者血清 BNP 等方面，也有显著的优势［13，18，21］。 在纳入的13项临床研究中，12项检测了治疗前后患者的LVEF，在进行Meta分析时发现，采用固定效应模型分析时，异质性大，故采用随机效应模型分析。在对全部文献进行梳理时发现，大部分研究纳入的样本量少，疗程较短，对心衰的各种血清检测不完善，例如对ANP的检测仅有2项研究，对YNPY和CGRP的检测仅有1项研究，无法进行统计学分析。对本研究中Meta分析纳入的RCT方法学质量较低，样本量小，均未对随机具体方法和随机方案隐藏进行描述，故无法准确判断其随机的执行情况，不排除Meta分析的阳性结果，可能与试验的方法学质量偏低有关。相比之下，本研究拥有以下内容优点：首先，笔者把搜索日期更新到2018年7月1日，并进行了相对全面的检索；其次，为了降低临床异质性，笔者制定了严格的纳入标准。为了保证相同的基线，所有纳入诊断标准为CHF的患者，评价一致性标准的有效性，同样的干预也是如此；再次，除临床总有效率和LVEF外，本研究也设置LVEDD，E/A比率，6MWT等指标旨在明确心脏状况。

综上所述，本研究表明，黄芪中药制剂与西药相结合，临床总有效率、LVEF和其他心脏指数均明显改善。此外，它还可以延长6MWT。然而，由于所包含的RCT的局限性，需要科学严谨、严格执行的质量RCT进一步验证其有效性。