痰热清注射液治疗社区获得性肺炎（痰热阻肺证）的疗效及安全性：基于随机对照试验的Meta分析*

沈 威 刘 锦 方晓磊 成知叡 刘福生△

（1.北京中医药大学东方医院，北京 100078；2.北京中医药大学东直门医院，北京 100700；3.北京中医药大学，北京 100029）

社区获得性肺炎（CAP）是指在医院外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁，即广义上的肺间质）炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染在入院后于潜伏期内发病的肺炎，其重要致病菌为肺炎支原体和肺炎链球，流感嗜血杆菌、肺炎衣原体、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌及呼吸道病毒［1］。抗菌药物是临床治疗CAP的重要药物。中医治疗感染性疾病具有悠久的历史。CAP属于中医学“风温肺热病”范畴。痰热清注射液由黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘组成，具有清热、化痰、解毒之功效，痰热清注射液联合抗菌药物广泛用于治疗CAP［2］。中医学认识和治疗疾病，既辨病又辨证，中药复方注射剂的使用依然要遵循中医药辨证论治的重要原则。研究表明痰热清注射液治疗临床多种病种，证候特点与热、毒、痰证密切相关，同时临床应用亟须规范［3］。既往关于痰热清注射液治疗CAP的系统评价［4-5］或Meta分析［6］中只考虑西医的“病”而没有考虑到中医的“证”。基于病证结合，本研究对痰热清注射液联合西医常规治疗CAP（痰热阻肺证）的疗效及不良反应进行Meta分析。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

1.1.1 数据库选择 系统检索 PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBMdisc）、万方数据库、维普中文期刊数据，时间为建库至2018年8月。

1.1.2 检索词 中文检索词包括：“社区获得性肺炎”or“肺炎”or“急性肺炎”or“重症肺炎”and“痰热清注射液”and“痰热壅肺”or“痰热蕴肺”or“痰热证”or“痰热”。英文检索词包括：Community-acquired pneumonia"or"pneumonia"or"acute pneumonia"or"severe pneumonia"and"phlegm heat injection"and"phlegm-heat blocking the lung"or"phlegm-heat accumulate lung"or"phlegm-heat syndrome"or"phlegm heat".

1.1.3 文献检索步骤 1）在Cochrane Central Register of Controlled Trials中检索是否存在相关的系统评价和Meta 分析；2）在 PubMed、Medline、CNKI、CBMdisc、万方数据库、维普中文期刊数据检索相关的原始文献，并对所查找到的文献的文题、摘要、关键词及主题词进行分析；3）如果摘要初步符合纳入标准，则进一步查找并阅读全文；4）通过所检索到的文献后列出的参考文献进行进一步的检索。

1.2 文献纳入标准

1）文献类型：纳入公开发表的痰热清注射液治疗CAP的随机对照试验，包括半随机对照试验。2）文献的研究对象：年满18岁以上、明确诊断为CAP患者。3）中医证型诊断明确为痰热阻肺或痰热壅肺证；4）中医药参与治疗的临床文献：治疗组或实验组含有痰热清注射液静脉点滴，对照组为西医常规治疗且不包括中医药治疗；5）研究方法中明确出现“随机”和“对照”字样，且按Cochrane系统评价者手册中的标准进行，详细阅读研究方法确定是随机对照研究。

1.3 文献排除标准

1）个案报道、治疗体会、动物试验、文献综述、回顾性研究单纯机制探讨或非随机对照研究的文献；2）病例样本量小于10例的文献；3）数据不完整并通过邮件无法获得原始数据进行分析的文献。

1.4 文献信息采集

按照临床流行病学原则，制定《痰热清治疗社区获得性肺炎痰热阻肺证的疗效及安全性信息采集表》，主要内容包括一般情况、研究的设计、样本量、抽样和分组的方法及过程，研究对象的基本资料、干预的措施、方法及时间、对照措施的内容、方法及时间、结局指标和结论。

1.5 质量控制

2名研究者独立地对符合标准的文献提取资料并进行文献质量评价，如遇分歧通过讨论解决，必要时由第3名研究人员协助解决。采用修改后Jadad量表对纳入的研究进行质量评价，1～3分视为低质量，4～7分视为高质量。

1.6 统计学处理

采用Excel 2010进行数据的录入和管理，应用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.3软件对本系统评价关注的结局指标进行分析。连续变量资料采用标准化均数差（SMD），以 95%可信区间（CI）表示；有效率或二分性的结果使用优势比（OR）和95%CI表示；若合并研究间存在异质性（P＜0.1，I2＞50%），则采用随机效应模型进行Meta分析；若合并研究间无异质性时，采用固定效应模型。

2 结 果

2.1 纳入文献基本情况

初次检索出230篇文献，经进一步阅读文献题目、摘要和全文后，排除肺炎未明确社区获得性肺炎的研究122篇，回顾性研究6篇，对照组有中药8篇，痰热清注射液其他治疗方法 （雾化吸入或肺泡灌洗）4篇，信息不全的文献2篇，无中医证型85篇，其他中医证型3篇，最终纳入24文献，共2017例受试者（西医常规治疗+痰热清治疗组为1 015例，西医常规治疗组为1 002例）。24篇文献中23篇文献中采用痰热清注射液20 mL/d，1篇文献采用40 mL/d；治疗疗程为5～10 d。采用修改后Jadad量表对最终纳入文献进行质量评价，见表1。

表1 纳入文献的基本信息和质量评价

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总有效率 共有 23篇文献［7-20，22-30］报道了痰热清注射液联合抗菌药物治疗组及单纯抗菌药物治疗组的总有效率。Meta分析结果显示，I2=0%提示各研究不存在统计学异质性，合并效应量OR采用固定效应模型，OR 值为 4.44，95%CI［3.28，6.01］，差异有统计学意义（Z=9.65，P＜0.01）（图 1），结果提示痰热清注射液联合抗菌药物治疗CAP（痰热阻肺证）的临床总有效率优于对照组。

图1 痰热清注射液治疗社区获得性肺炎总有效率的森林图

2.2.2 退热时间比较 有14篇文献评价体温变化，其中共 9 篇文献［7，13，16，19，21，23，27-28，30］采 用 退热天 数表示 ，采用随机效应模型进行Meta分析，SMD值为-1.49，95%CI［-2.09，-0.90］，差异有统计学意义（Z=4.92，P＜0.01）（图2），提示痰热清联合常规治疗CAP（痰热阻肺证）退热时间短于对照组。 共 5 篇文献［8-9，11，17-18］采用的体温变化时间或治疗前后体温与退热时间不一致，未纳入分析。

图2 痰热清注射液治疗社区获得性肺炎退热时间的森林图

2.2.3 咳嗽消失时间 共有9篇文献评价咳嗽消失时间，其中 5 篇文献［13，16，23，18，30］采用“d”为单位，采用随机效应模型进行 Meta分析，SMD值为-1.66，95%CI［-2.61，-0.72］，差异有统计学意义（Z=3.46，P＜0.01）（图3），提示痰热清联合抗菌药物治疗CAP的咳嗽消失时间短于对照组。 共 4 篇文献［11，17-18，29］采用的咳嗽消失时间采用的标准不一致未纳入分析。

图3 痰热清注射液治疗社区获得性肺炎咳嗽消失时间的森林图

2.2.4 肺部啰音消失时间 共有7篇文献评价肺部啰音消失时间，共有 5 篇文献［16，21，23，28，30］采用天数评价肺部啰音消失时间，采用随机效应模型进行Meta分析，SMD 值为-1.38，95%CI［-2.26，-0.50］，差异有统计学意义（Z=3.08，P＜ 0.01）（图 4），提示痰热清联合抗菌药物治疗CAP的肺部啰音消失短于对照组。2篇文献（曹丽艳-2016，闫静-2009）采用评价标准时间不一致未纳入分析。

图4 痰热清注射液治疗社区获得性肺炎肺湿啰音消失时间的森林图

图5 痰热清注射液治疗社区获得性肺炎影像学吸收率的森林图

2.2.5 影像学吸收率 共有9篇文献评价评价影像学改变，其中 7 篇文献［7-8，10-11，14，22，25］采用吸收率评价影像学改变，采用固定效应模型进行Meta分析，OR值为5.36，95%CI［3.04，9.45］，差异有统计学意义（Z=5.80，P＜0.01）（图5），结果提示痰热清注射液联合抗菌药物治疗 CAP 影像学改善率优于对照组。 3 篇文献［13，17，30］采用评价标准不一致未纳入分析。

2.2.6 炎症指标 5 篇文献［7，9-10，18，21］报道常规治疗+痰热清治疗组降低 WBC 优于常规治疗组；4 篇文献［7，10，18，21］报道常规治疗+痰热清治疗组降低中性粒细胞优于常规治疗组；但由于统计方法不一致，因此未纳入分析。5篇文献［18-19，20-21，26］报道常规治疗+痰热清治疗组降低CRP优于常规治疗组，其中4篇文献纳入分析，采用固定效应模型进行Meta分析，SMD值为-0.91，95%CI［-1.62，-0.21］，差异有统计学意义（Z=2.55，P＜ 0.05）（见图6），结果提示痰热清注射液联合抗菌药物治疗CAP（痰热阻肺证）降低CRP优于对照组。

图6 痰热清注射液治疗社区获得性肺炎CRP水平的森林图

2.2.7 住院时间 其中3篇文献［23，27-28］评价两组住院时间的差异，采用固定效应模型进行Meta分析，SMD值为-2.71，95%CI［-3.03，-2.38］，差异有统计学意义（Z=16.14，P＜0.01）（图 7）。

图7 痰热清注射液治疗社区获得性肺炎住院时间的森林图

2.2.8 安全性评价 共有 13 篇文献［9，11-12，14-15，17-18，23-25，27-29］评价了痰热清注射液治疗CAP（痰热阻肺证）的安全性，采用固定效应模型进行Meta分析，OR值为0.56，95%CI［0.31，1.04］，差异有统计学意义（Z=1.84，P＞0.01）（图8）。两组不良反应差异无统计学意义。

2.3 发表偏移分析

文献漏斗图呈不完全对称倒漏斗形，提示存在一定的发表偏倚。见图9。

3 讨 论

3.1 纳入研究的方法学质量

图8 痰热清注射液治疗社区获得性肺炎不良反应的森林图

图9 发表偏倚漏斗图

在24篇中，有7篇报道了随机方法，其余均未提及随机序列产生，所有研究均未报道分配隐藏和实施盲法，采用修改后Jadad量表对最终纳入24文献进行质量评价，7篇文献3分，17篇文献2分，文献总体质量不高。

3.2 痰热清注射液治疗CAP（痰热阻肺证）的疗效及安全性

在抗生素物传入中国之前，中医药一直用于治疗感染性疾病。痰热清注射液由黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘组成，具有清热、化痰、解毒之功效，在临床实际和研究中被广泛用于呼吸系统疾病。本研究针对CAP（痰热阻肺证）的临床研究进行Meta分析，疗效采用总有效率、退热时间、咳嗽消失时间、肺湿啰音消失时间、CRP、胸部阴影吸收率及住院时间。本研究Meta分析显示，痰热清联合抗菌药物治疗CAP（痰热阻肺证）较对照组可以提高总有效率、降低退热时间、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间、CRP水平，提高胸部阴影吸收率，缩短住院时间；合理使用具有较好的安全性。CAP的致病菌合并细菌、病毒及非典型致病菌［31］，抗菌药物是治疗CAP的重要药物，然而由于抗菌药物的广泛应用导致细菌变异和耐药菌株的增加，给CAP治疗带来一定困难［32］。研究表明痰热清注射液具有抑制细菌生长，与抗菌药物联合可以改善抗菌药物耐药性［33］，治疗病毒性肺炎［34］等作用；但考虑纳入的文献研究质量整体较低，研究可能存在一定的发表偏移，因此仍需进行设计严谨、方法可靠的多中心随机对照研究，以便对痰热清注射液治疗CAP（痰热阻肺证）的疗效及不良反应做出进一步评价。

3.3 本研究的局限性

1）本系统评价中纳入文献临床结果均为阳性，可能漏掉阴性的研究结果，出现发表偏倚，因此纳入文献漏斗图呈不完全对称倒漏斗形。2）研究中缺乏多中心、大样本的协作性研究；部分数据来自基层单位，受多方因素（如经费、测量、测量量表等因素）的影响，文献的数据准确值得商榷。3）大多数研究的方法学质量较低，大部分文献中未明确描述随机分组方法、是否有随机隐藏；所有试验中均未采用盲法，可能避免研究观察者主观因素对结果的影响。4）结局变量部分指标由于测量尺度的不同，造成数据不能有效合并，统计效能低下。