酪氨酸激酶抑制剂联合全脑放疗治疗表皮生长因子受体基因突变型肺腺癌脑转移的效果

闫亚飞 戈伟

[摘要] 目的 探讨酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合全脑放疗（WBRT）治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变型肺腺癌脑转移的效果。 方法 收集武汉大学人民医院2014年6月～2017年6月经病理确诊的EGFR突变型肺腺癌脑转移患者42例，其中EGFR-TKI联合WBRT治疗者22例（联合治疗组），单独使用EGFR-TKI治疗患者20例（单纯治疗组）。主要观察指标为总生存期（OS），次要观察指标为颅内进展期（iPFS）。 结果 两组在是否有颅内症状及颅内转移灶直径方面比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。在颅内转移灶个数、性别、年龄、吸烟史、ECOG评分、有无颅外转移灶、CEA、CA125、CYFRA、SCC、NSE方面比较，差异均没有统计学意义（均P > 0.05）。联合治疗组iPFS较单纯治疗组延长（P < 0.05）。联合治疗有可能延长患者OS，但两组差异没有统计学意义（P > 0.05）。 结论 EGFR突变型肺腺癌脑转移患者联合WBRT治疗没有显示出明显的生存获益，需前瞻性随机对照研究验证。

[关键词] 肺腺癌;脑转移;联合全脑放疗;表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

[中图分类号] R734.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）02（b）-0114-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of tyrosine kinase inhibitors （TKI） combined with whole blood recalcification time （WBRT） on brain metastasis of lung adenocarcinoma with mutant epidermal growth factor receptor （EGFR） gene. Methods From June 2014 to June 2017， 42 patients with brain metastasis of EGFR-mutated lung adenocarcinoma diagnosed by pathology in Renmin Hospital of Wuhan University were collected， including 22 patients treated with EGFR-TKI combined with WBRT （combination therapy group） and 20 patients treated with EGFR-TKI alone （pure treatment group）. Overall survival （OS） was the main observation index， the secondary observational indicator was intracranial progression （iPFS）. Results There were statistically significant differences between the two groups in the presence or absence of intracranial symptoms and the diameter of intracranial metastases （P < 0.05）. There were no statistically significant differences in the number of intracranial metastases， gender， age， smoking history， ECOG score， presence or absence of extracranial metastases， CEA， CA125， CYFRA， SCC， and NSE （all P > 0.05）. IPFS in the combined treatment group was longer than that in the pure treatment group （P < 0.05）. Combined treatment may prolong OS in patients， but the difference between the two groups is not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion No significant survival benefit was observed in patients with EGFR mutant lung adenocarcinoma with brain metastasis treated with WBRT， which should be validated by prospective randomized controlled studies.

[Key words] Lung adenocarcinoma; Brain metastasis; Whole blood recalcification time; Epidermal growth factor receptor - tyrosine kinase inhibitors

原發性肺癌（以下简称“肺癌”）是世界范围内最常见的癌症死亡原因，也是全世界范围内男性中最常见的癌症（120万，16.7%）[1]，5年相对生存率为18%[2]。在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中有9%会发生脑转移，其中肺腺癌患者发生脑转移的风险高达11%[3]。肺癌脑转移患者自然平均生存时间仅1～2个月[3]。

肺腺癌中表皮生长因子受体（EGFR）基因突变约占21%，而这其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）敏感突变占17%[5]，而亚洲人肺腺癌中EGFR的突变率更高达38%[6]。相比传统化疗药物不能通过血脑屏障，虽然第一代和第二代EGFR-TKI在中枢神经系统的渗透性普遍较低，但是EGFR-TKI治疗已被证实在NSCLC颅内转移的患者中延缓了颅内病灶进展[7]。而放疗被认为能够增强血脑屏障的渗透性，从而提高EGFR-TKI在中枢系统的浓度，并且降低了T790M突变[8]。

然而目前针对EGFR突变型颅内转移肺腺癌患者在使用EGFR-TKI与全脑放疗的方案选择上尚有争议，单独使用TKI与TKI联合放疗的疗效在具有不同突变模式的患者中仍不清楚。因此，本研究进行了一项回顾性研究，以研究在EGFR突变型而未使用过TKI的肺腺癌脑转移患者中，确诊脑转移时单独使用TKI和TKI联合使用全脑放疗治疗结果是否存在差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集武汉大学人民医院2014年6月～2017年6月经病理确诊的之前未使用EGFR-TKI治疗的EGFR突变型肺腺癌脑转移患者，一般临床资料包括性别、年龄、吸烟史、ECOG评分、有无颅内症状、颅内转移灶个数、颅内转移灶直径、有无颅外转移灶、肿瘤标志物。纳入标准：经病理学确诊的肺腺癌;经头颅磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT）证实有脑转移;经基因检测确诊为EGFR突变型;在确诊脑转移前未使用过EGFR-TKI;在确诊脑转移后使用EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）。排除标准：EGFR-TKI耐药突变;在初始脑转移时接受手术切除的患者。

1.2 随访

随访时间自诊断明确之日起至末次随访或死亡时间，末次随访时间为2018年7月1日，随访方式包括门诊、复查、电话随访。

1.3 评价指标

总生存期（overall survival，OS），从脑转移诊断明确之日至随访终止日期或死亡，以月为单位。颅内无进展生存期（intracranial progression-free survival，iPFS），iPFS定义为从开始一线治疗之日到颅内进展或死亡之日的时间，以月为单位。

1.4 统计学方法

应用SPSS 22.0统计学软件进行分析。组间分类变量比较采用χ2检验;生存分析采用Kaplan-Meier生存曲线，Log-rank检验;多因素生存分析采用Cox比例风险模型进行，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料及临床特征比较

本研究共纳入患者42例，其中联合治疗组（TKI联合WBRT）22例，单纯治疗组（单独使用TKI）20例。联合治疗组及单纯治疗组在是否有颅内症状及颅内转移灶直径比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。在颅内转移灶个数、性别、年龄、吸烟史、ECOG评分、有无颅外转移灶、CEA、CA125、CYFRA、SCC、NSE方面比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。见表1。

2.2 两组患者的预后分析

随访时间截至2018年7月1日，中位随访时间25个月，随访率为95.24%。Kplan-Meier法所得中位总生存期（median overall survival，mOS），相对于单纯治疗组，联合治疗组的生存获益比较，差异无统计学意义（32个月 vs. 26个月，P = 0.031），然而中位颅内无进展生存期（median intracranial progression-free survival，miPFS）两组比较，差异有统计学意义（15个月 vs. 11个月，P = 0.039）。COX风险模型分析结果同样显示是否联合WBRT治疗对患者的生存时间无影响（HR = 0.262，95%CI = 0.021～3.288，P = 0.300）。见图1。

3 讨论

脑转移是肺腺癌患者疾病进展过程中常出现的病情变化，而针对EGFR突变型患者，一线治疗中EGFR-TKI联合或不联合WBRT有一定争议。本研究共入组42例患者，其中EGFR-TKI联合WBRT治疗者22人，单独使用EGFR-TKI治疗患者20人。其中女性（73.8%），65岁以下（73.8%），无吸烟史（86.0%），ECOG评分0～1分（65.1%），有颅内症状（61.9%）的患者。入组患者总生存期未顯现出获益（32个月 vs. 26个月，P = 0.313），然而颅内进展期两组比较，差异有统计学意义（15个月 vs. 11个月，P = 0.039）。

在吉非替尼和厄洛替尼的Ⅱ期临床试验中[9-11]，单独使用TKI治疗的iPFS为6.6～14.5个月，OS为12.9～21.9个月，而WBRT联合厄洛替尼的Ⅱ期临床试验[12]iPFS为12.3个月，OS为19.1个月。针对EGFR突变型肺腺癌脑转移患者使用EGFR-TKI联合或不联合WBRT一线治疗的回顾性分析中，Chen等[13]共纳入132例患者，该研究认为与单独使用TKI比较，TKI联合WBRT颅内病灶客观缓解率更高（ORR：39.2% vs. 67.9%，P = 0.001），颅内进展时间（time to progression，TTP）显著提高（mTTP：24.7 vs. 18.2个月，P = 0.004），而总生存期差异无统计学意义（mOS：48.0 vs. 41.1个月，P = 0.740）。颅内TTP超过22个月的患者与治疗后< 22个月发生颅内进展的患者比较，OS显著延长（mOS：58.0 vs. 28.0个月，P = 0.001）。在Zeng等[14]的回顾性研究中，对90例非小细胞肺癌脑转移患者一线治疗做出比较，吉非替尼联合WBRT在中位颅内进展时间（miPFS：10.6 vs. 6.57个月，P < 0.001）及总生存期（mOS：20.4 vs. 14.83个月，P = 0.002）较吉非替尼单独治疗均有改善。而在Zhu等[15]的回顾性分析中纳入133例非小细胞肺癌患者（其中3例使用SRS而非WBRT），在中位颅内进展时间（miPFS：16.0 vs. 11.5个月，P = 0.017）及总生存期（mOS：22 vs. 15个月，P = 0.015）中均显示差异有统计学意义，其中21外显子突变的患者显现出了更好的获益（miPFS：9.5 vs. 14个月，P = 0.001;OS：13.5 vs. 22个月，P = 0.004）。而在Jiang等[16]的非小细胞肺癌回顾性研究中，两种疗法作为一线比较时，不论是颅内进展时间，或是系统进展时间（system progression-free survival，sPFS），总生存期差异均无统计学意义，不仅如此，比起联合WBRT组，单独使用TKI组反而显现出微小的数据优势（miPFS：7.1 vs. 7.9个月，P = 0.227;msPFS：8.0 vs. 8.1个月，P = 0.713;OS：22.3 vs. undefined，P = 0.218）。相似的还有Byeon等[17]关于非小细胞肺癌的研究，颅内进展时间比较，差异无统计学意义（miPFS：16.6 vs. 21.0个月，P = 0.492）。

目前尚未见已发表的Ⅲ期前瞻性研究。已注册的临床研究中，NCT02714010是中山大学注册的关于EGFR突变型非小细胞肺癌脑转移患者使用TKI联合或不联合WBRT的Ⅲ期临床试验，该试验于2015年8月开始，目前处于招募阶段，预计2022年完成。该研究的结果值得关注。

本研究作为回顾性研究，有其局限性：①样本较小且来自单一机构;②患者选择的偏倚;③目前针对EGFR突变型患者是否应该使用WBRT的一大原因是其带来的不良反应，尤其是其引起的认知障碍和生活质量下降，但是因为资料记录不完善，未能评估;④由于资料缺失，无法完整收集一些影响治疗方案选择及预后的重要因素，比如治疗后的客观缓解率、EGFR突变位点、EGFR突变丰度、除EGFR外其余基因（ALK、ROS1等）突变情况、KI67的表达等;⑤根据文献[18-20]报道，使用TKI和WBRT的顺序以及间隔时间也被认为是影响疗效的重要因素，但是因样本数量少，未能进行亚组分析。

总之，根据目前的回顾性研究，WBRT联合EGFR-TKI一线治疗脑转移患者还是存在很大争议，还需临床上开展前瞻性随机对照研究提供数据验证。

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（收稿日期：2018-07-23  本文编辑：封   华）