超声双重造影用于胃癌术前T分期诊断的Meta分析

杨伯文，韩红

复旦大学附属中山医院超声科，上海 200032； *通讯作者 韩红 han.hong@zs-hospital.sh.cn

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，我国发病率及病死率居恶性肿瘤的第3位[1]。目前，手术仍是胃癌患者的最佳治疗方案[2]。胃癌术前分期的准确性对治疗方案的选择、预后判断具有重要作用[3]。目前临床上对胃癌术前分期常用的方法包括超声内镜、超声双重造影（double contrast-enhanced ultrasonography，DCUS）、CT增强扫描、MRI、腹腔镜、PET等，每种检查方法均有其优势及局限性[4-5]。DCUS是一种简单、无创、安全且准确率较高的方法，在胃癌中的应用越来越受到重视。本研究收集国内外关于 DCUS用于胃癌术前T分期的相关文献进行Meta分析，评价其对胃癌术前T分期的诊断价值，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索中国知网、万方、维普、PubMed、Cochrane图书馆、Medline、Embase数据库的中、英文文献。检索时间为2000年1月1日至2018年3月31日。搜集DCUS用于胃癌术前T分期的诊断性试验。中文检索词包括“胃肿瘤/胃癌”“超声/超声造影”；英文检索词包括“stomach neoplasms/gastric neoplasms/stomach cancer/gastric cancer”“ultrasonography/ ultrasound/contrast-enhanced ultrasonography”。

1.2 文献纳入及排除标准 纳入标准：①采用 DCUS用于胃癌术前T分期的原始文献；②前瞻性或回顾性研究；③语种限中文或英文；④样本量≥30例；⑤以术后病理作为“金标准”；⑥可直接获取或间接计算四格表数据，包括真阳性（TP）、假阳性（FP）、假阴性（FN）、真阴性（TN）等[6]。排除标准：①讲座、综述、述评、会议论文或病例报道类文献；②数据、资料不全的文献；③重复发表的文献仅纳入质量较好、样本量较大的一篇；④非中、英文文献；⑤样本量<30例。

1.3 文献筛选与资料提取 根据循证医学要求提取文献资料的主要内容，①纳入研究的基本信息：文题、第一作者、发表时间、国别、语种、研究设计类型、样本量、诊断“金标准”等；②四格表数据；③偏倚风险评价的关键要素。由2位研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧讨论解决。

1.4 纳入文献质量评价 参照诊断性试验准确性质量评价工具条目对所纳入文献的质量进行评价[7]。每个项目包含3个判断结果，即“是”“否”“不清楚”。若14条质量评价标准均满足“是”，则文献质量较高，存在偏倚的可能性极低，评为A级；若1条以上为“不清楚”，文献存在中度偏倚，评为B级；若1条以上为“否”，文献存在偏倚的可能性极高，评为C级。由2名评论员独立评价，通过商讨解决分歧。

1.5 统计学方法 采用 Meta-Disc 1.4软件及 Stata 12.0软件检测文献发表偏倚及各研究间的异质性。观察受试者工作特征（ROC）曲线是否存在“肩臂形”分布，以此判断是否有阈值效应引起的异质性。采用诊断比值比（diagnostic odds ratio，DOR）检验纳入研究间的异质性。若I2≤50%，异质性较小，采用固定效应模型进行分析；若I2>50%，异质性较大，采用随机效应模型进行分析。如存在异质性，采用 Metaregression模块进行回归分析。分别用相应模式计算DCUS对胃癌T1、T2、T3及T4分期的合并敏感度（SEN）、特异度（SPE）、阳性似然比（+LR）、阴性似然比（-LR），绘制ROC曲线，并计算曲线下面积（AUC）和Q指数。ROC曲线越接近坐标轴左上角，AUC值越大，诊断准确率越高。所有结果均用95%CI表示，P<0.05表示差异有统计学意义，若TP、FP、FN、TN值中有0值出现，则加1/2予以校正。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征及质量评价 根据检索策略，初检得到392篇文献，其中中文320篇、英文72篇。依照纳入及排除标准进行筛选后，最终纳入8篇文献，共1508例病例[8-15]。所有文献质量等级均为B级。其中，5篇文献为前瞻性、3篇文献采用盲法。所有纳入文献均采用术后病理分期作为诊断“金标准”。纳入文献的基本特征及质量评价结果见表1、2。

2.2 Meta分析

2.2.1 纳入文献的发表偏倚 采用Egger方法评价本研究中纳入文献的发表偏倚。结果显示，DCUS诊断T1期（t=-0.77，P=0.474）及T4期（t=-1.33，P=0.230）胃癌的纳入研究未发现明显发表偏倚；DCUS诊断T2期（t=2.62，P=0.039）及T3期（t=5.94，P=0.001）胃癌的纳入研究存在发表偏倚。

2.2.2 异质性分析 各分期 ROC曲线均呈非典型“肩臂形”分布，T1～T4期Spearman相关系数分别为-0.198、-0.571、0.238、0.214，P均>0.05，提示不存在阈值效应。通过DOR分析异质性，结果发现T1期（I2=72.6%，P=0.001）、T2期（I2=71.9%，P=0.001）、T3期（I2=54.4%，P=0.032）纳入文献异质性较大，应采用随机效应模型合并效应量；T4期（I2=0，P=0.627）纳入文献异质性低，使用固定效应模型合并效应量。

2.2.3 Meta回归分析及亚组分析 DCUS诊断T1期胃癌的Meta回归分析显示，各研究间的异质性主要来源于研究设计类型（RDOR=13.21，95%CI2.01～86.65，P<0.05），即前瞻性研究的准确率是回顾性研究的13.21倍，进行亚组分析。结果显示，仅纳入前瞻性研究的文献时，异质性低（I2=0，P=0.697）；仅纳入回顾性研究的文献时亦无明显异质性（I2=0，P=0.475）。诊断T2期胃癌的Meta回归分析显示，各研究间的异质性主要来源于 SonoVue的使用剂量（RDOR=3.91，95%CI1.65～9.31，P<0.05），即使用2.4 ml剂量的准确率是使用1.5 ml准确率的3.91倍，进行亚组分析。结果显示，仅纳入使用 2.4 ml剂量SonoVue的文献时，无明显异质性（I2=48.2%，P=0.072）。诊断T3期胃癌的Meta回归分析显示，各研究间的异质性主要来源于 SonoVue的使用剂量（RDOR=3.13，95%CI1.31～7.50，P<0.05），即使用2.4 ml剂量的准确率是使用1.5 ml准确率的3.13倍，进行亚组分析。结果显示，仅纳入使用2.4 ml剂量 SonoVue的文献时，无明显异质性（I2=0，P=0.990）。

表1 纳入文献的基本特征及质量评价

表2 纳入研究的基本资料（例）

2.2.4 合并效应量 DCUS诊断 T1～T3期胃癌采用随机效应模型合并效应量，诊断T4期胃癌采用固定效应模型合并效应量，合并SEN、SPE、+LR、-LR及AUC见表3及图1～4。

2.2.5 敏感性分析 分别将纳入文献的数据逐一排除，Meta分析汇总结果未见明显改变，提示纳入文献的稳定程度较好，合并结果的可信度较高。

表3 DCUS诊断T1～T4期胃癌合并效应量

图1 超声双重造影用于T1期胃癌诊断的拟合ROC曲线

图2 超声双重造影用于T2期胃癌诊断的拟合ROC曲线

图3 超声双重造影用于T3期胃癌诊断的拟合ROC曲线

图4 超声双重造影用于T4期胃癌诊断的拟合ROC曲线

3 讨论

胃癌居消化系统恶性肿瘤的首位，我国是胃癌的高发区[1]。近年来，胃癌的诊治取得了重大进展，但其预后仍不理想[3]。因此，对术前分期进行准确的评估对制订合理的治疗方案、避免过度治疗或治疗不足、判断预后十分重要[16]。

本研究共纳入1508例患者，结果显示，DCUS用于诊断胃癌术前T1～T4分期的敏感度、特异度、诊断比值比、ROC曲线下面积均较高，表明DCUS评价胃癌术前T分期具有较高的准确性，与术后病理分期的一致性较好；且各合并敏感度变化范围提示该诊断稳定性较好。DCUS是在胃窗造影的基础上静脉注射超声造影剂，实时动态观察肿瘤及周围组织的造影剂灌注情况。肿瘤组织内新生血管由于缺乏正常血管形成的过程，导致血管无收缩-舒张变化过程、管壁平滑肌缺如、动-静脉瘘形成，使其血流流速快、阻力小[15]。动脉相瘤体早于周围组织快速增强，即呈“正性显影”区；而静脉相造影剂则在瘤体快速廓清，即呈“负性显影”区，且SonoVue是血池显影剂，不会渗透到组织间质，利用以上显影特征可判断肿瘤浸润深度，区分肿瘤组织与非肿瘤组织[17-18]；DCUS则正是根据“正、负性显影区”的累及范围进行术前 T分期。DCUS评估T分期的准确率达80.1%～89.7%，其中T1～T4期的准确率分别为 65.5%～93.1%、67.5%～86.2%、78.6%～94.2%、83.3%～100.0%[8-15]。DCUS用于胃癌术前T分期存在过高和过低分期的原因包括：①肿瘤细胞的生长和浸润常滞后于肿瘤微血管的生长，因此可能过高分期；②少部分肿瘤生物学行为与周边正常组织相差不显著，DCUS时肿瘤与周围组织微血管灌注表现肉眼难以区分，可能存在过高分期；③DCUS时仅停留在一个切面观察，观察的切面不一定是肿瘤浸润最深的位置，可能导致过低分期。

本研究的局限性为：①纳入文献检索语种仅设定为中、英文，存在语言偏倚；②纳入研究数量较少，均为国内研究，存在一定程度的发表偏倚；③各文献的病例数存在较大差异，存在混杂偏倚；④超声诊断结果较大依赖于操作者的经验和技巧。

总之，DCUS作为新兴超声诊断技术，具有巨大的潜力，但目前其仍处于研究阶段，尚需开展大量前瞻性、多中心研究进行验证。