结肠癌术后经4年无病生存期转移至肺部1例

李彭媚 刘 刚 李才弘 刘长路 黄 婷 刘 娅 刘代顺

结直肠癌( colorectal carcinoma，CRC) 是全球癌症相关死亡和发病的主要原因之一，远处转移是CRC 患者治疗失败和死亡的主要原因[1]。而大约一半的CRC 患者会发生远处转移[2-3]。其中最常见的转移部位为肝脏，其次为肺部[4]。转移病灶未进行治疗的患者1 ～ 5 年的中位生存率不到5%[5]。研究表明直肠癌较结肠癌更容易发生肺转移[6]。本文报道我院2018 年4 月收治一例结肠癌术后4 年发生肺转移的患者，在结肠癌术后经历长时间的无病生存期后发生肺转移在文献中少有介绍，现报告如下。

临床资料

患者，女，65岁，因“咳嗽伴痰中带血2个月，加重1周”于2018年04月24日入院。体格检查：生命体征平稳，浅表淋巴结未触及异常，专科检查：气管居中，胸廓对称无畸形，呼吸运动两侧一致，无胸膜摩擦感，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音，语音传导无异常。心前区无隆起，未触及心包摩擦感，听诊心音搏动有力，未闻及杂音。既往史：患者4年前因“结肠癌”于我院行“腹腔镜结肠癌根治性切除术”，术后病理为“结肠高分化腺癌，各切缘、吻合口近端组织及吻合口远端组织均未见癌；未见淋巴结转移”。

入院后完善胸部CT示，见图1，左肺下叶背段占位性病变，倾向于恶性病变，炎性病变不能除外，建议增强CT和穿刺活检。肝肾功、血气分析、肺功能、肺癌肿标、肿瘤五项均未见异常。浅表淋巴结彩超：颈部、双侧颌下探及淋巴结。胸部CT平扫+增强示，左下肺肿块影，大小约3.5 cm×2.6 cm×3.5 cm大小，边缘不光滑，周围见毛刺，增强扫描均匀强化；周围点片状模糊影，考虑恶性病变并周围炎性病变；腹部CT平扫+增强未见明显异常；头颅MRI、骨显像未见肿瘤转移征象。支气管镜：炎性改变。支气管灌洗液、支气管刷片未见Ca细胞；支气管灌洗液、支气管刷片抗酸染色未查见抗酸杆菌。肠镜：降结肠息肉。虽然上述检查不能明确病灶为原发或转移，但肿瘤为孤立灶，除外手术禁忌证后于2018年5月9日行胸腔镜探查+中转开胸左下肺癌根治术，术后病理诊断为：高分化腺癌，可见神经及脉管侵犯，支气管断端组织未见肿瘤累及，送检3枚淋巴结未见肿瘤转移。免疫组化标记结果，见图2：细胞角蛋白(CK)广(+)，CK低(+)，CK8/18(+)，CK20(+)，CK高(-)，CK5/6(-)，CK7(-)，EMA(+)，CEA(+)，CDX-2(+)，绒毛蛋白(Villin)(+)，p40(-)，NapsinA(-)，甲状腺转录因子(TTF-1)(-)，肺表明活性蛋白A(SP-A)(-)， CgA(-)，Syn(±)，S-100(-)，增殖抗原Ki-67 (+、约40%)。术后患者恢复良好，术后病理分期Ⅱa期(pT3N0M0)。

图1 胸部CT图

图2 HE染色及免疫组化图像(×100)；注：A：HE染色；B：CK20；C：CDX-2

讨 论

由于饮食及生活习惯的原因，我国CRC的发病率和病死率均保持上升趋势，2015年中国癌症统计数据显示:我国CRC发病率、病死率在全部恶性肿瘤中均位居第5位，且结肠癌的发病率上升显著，而多数患者发现时已属于中晚期[7]。所以对于超过40岁的中老年和有肿瘤家族史的人出现下述症状时尤须引起注意，结直肠癌患者最早出现的症状常为排便习惯与粪便性状的改变，多表现为排便次数增加，腹泻，便秘，粪便中带血、脓或黏液。腹痛也是早期症状之一，常为定位不确切的持续隐痛，或反复腹部不适或腹胀感。当发展到一定阶段可出现腹部肿块或肠梗阻症状，表现为不能进食、呕吐、贫血、消瘦以及腹部出现肿块等典型症状。

远处转移是CRC患者死亡的主要原因， Prasanna等[8-9]研究表明，当CRC患者的转移灶仅限于肺部或肝脏时，其中位总生存期(overall survival, OS)显著比脑部，骨骼或腹膜转移患者高，并表明BRAF基因突变在腹膜转移中发生率较高，在肝脏和肺转移中发生率较低，而KRAS/RAS基因突变在肺转移中发生率较高。Rahbari等[10]对DACHS研究中的CRC患者的转移时间进行分层：转移时间在诊断为CRC后1个月内(立即)，2至6个月(早期)，7至12个月(中间)和>12个月(晚期)，表明肝转移率在立即组最高，而肺转移率在中间组和晚期组中更高。与上述研究相符，本例患者的肺转移时间属于晚期组。

未经治疗的转移性CRC患者的预后较差，平均寿命只有5～6个月[8]。确诊为结肠癌后，手术治疗最为重要，还需要积极的综合治疗。研究表明CRC患者术后辅以多模式治疗(如全身化疗，放疗或转移性病变的二次手术等)可显着提高OS，并且表明血清标志物中的癌胚抗原，中性粒细胞与淋巴细胞比率和改良格拉斯哥预后评分(modified Glasgow prognostic score, mGPS)升高是OS较短的重要指标。年龄大，右侧结肠癌，mGPS升高是引入术后多模式治疗困难的独立危险因素[11]。GPS很容易根据血清白蛋白和CRP水平来计算，并且可以反映宿主全身炎症反应[12]。所以对于多发转移的CRC患者，术前进行mGPS对术后OS和进行多模式治疗难度的评估是一种有用的客观指标。

本例患者的病灶为孤立病灶，且肠镜、腹部CT均未提示结肠癌术后转移征象，但患者既往有结肠癌病史，且免疫组化结果示：CDX-2(+)、CK20(+)、Villin(+)、TTF-1(-)、CK7(-)、NapsinA(-)、SP-A(-)。CDX-2是肠特异性转录因子[13]；CK20在胃肠道腺癌中表达阳性，在肺腺癌中表达阴性[14-15]；Villin是胰腺癌和胃肠道腺癌的特异性标记物，几乎100%结肠腺癌表达阳性[16]；CK7在肺腺癌中表达阳性，在胃肠道的腺癌中表达阴性；CDX-2与CK7、CK20、Villin可以联合使用来确定转移癌的原发部位[17]。TTF-1主要表达于甲状腺和肺的上皮细胞中，在大多数肺腺癌中表达阳性；NapsinA在Ⅱ型肺上皮和肺腺癌中表达，大约90%的原发性肺腺癌中表达阳性，可与TTF-1一起鉴别原发性肺腺癌与其他组织源性腺癌；SP-A存在于Ⅱ型肺泡上皮细胞，在支气管肺泡癌和肺腺癌中均有阳性表达。所以本例患者最后诊断为“结肠肝曲高分化腺癌根治术后 左下肺转移”。因此在鉴别肺部的孤立病灶是原发或是转移时，当临床表现、实验室和影像学检查结果无法明确时，那就需要结合病理组织活检和免疫组化检查结果来做出综合分析。

大肠癌的发生是一个时间相对较长的一个过程，从息肉到异形增生再到癌变，一般需要较长时间，这就为大肠癌的普查提供了时间上的可能。关于大肠癌的预防WHO 提出了十六字方针：合理膳食、适量运动、戒烟戒酒、心理平衡。大肠癌治疗成功的关键是早期发现、早期诊断、早期治疗。