肺结核合并肺栓塞1例

李丹丹 辛 涛 姜 华 南岩东 金发光

结核病(tuberculosis, TB)是全球尤其是发展中国家的重大社会公共卫生问题，严重危害人民群众身体健康。我国是全球30多个结核病高负担国家之一，每年新发结核病患者约90万例，位居全球第3位[1]。2010年我国第五次全国流行病学调查显示：15岁以上人群活动性肺结核患病率为459/10万，涂阳肺结核患病率为66/10万，菌阳肺结核患病率为119/10万[2]。肺栓塞(pulmonary embolism, PE)是常见致死性血管疾病，因其临床症状多样性及非特异性而极易被误诊。结核病是静脉血栓栓塞症(venous thrombus embolism, VTE)潜在危险因素，肺栓塞是肺结核的并发症之一。然而肺结核合并肺栓塞患者的临床症状相互掩盖，给临床诊断带来极大困难。本文报道1例69岁男性肺结核合并肺栓塞患者并对相关文献进行复习，以期进一步提高临床工作者对肺结核合并肺栓塞的认识，降低漏诊及误诊率，降低患者死亡风险。

临床资料

患者男性，69岁，农民，因“发热、咳嗽、咳痰、气短20余天”于2018-06-02入院。患者20余天前受凉后出现发热，体温38 ℃，咳嗽、咳黄痰，活动后气短，伴头晕、乏力、盗汗、食欲不振，无胸痛、咯血、痰中带血，外院诊断为“ 肺炎、肺栓塞”，先后给予“头孢类、美罗培南、氟康唑”等抗感染治疗20余天，同时口服“华法林 2.5 mg/d”抗凝治疗8 d，症状无明显缓解。遂来我院就诊。病程中气短呈进行性加重，体重下降约5 kg。查体：T 36.6 ℃，P 50次/min，R 18次/min，BP 128/80 mmHg，体重53 kg， BMI 19.71 kg/m2。浅表淋巴结未触及肿大。口唇稍紫绀，口腔黏膜光滑无溃疡。右下肺叩诊呈实音，右下肺呼吸音消失，余肺呼吸音粗，未闻及湿罗音及胸膜摩擦音。心率50次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。双下肢无水肿。辅助检查：血常规：WBC 9.77×109/L，N% 83.4%。CRP 96.23 mg/L。ESR 85 mm/1 h。NT-probnp 763 pg/ml。凝血系列：PT 116 s，PTA 5.9%，INR 10.39，APTT 83.9 s，Fib 4.44 g/L，FDP 7.76 μg/ml，D-D 3.111 μg/ml。肿瘤标志物：NSE 31.23 ng/ml，CA125 202.7 U/ml。肝肾功能电解质、心肌梗塞标志物无明显异常。PCT阴性。大便潜血阳性。尿常规、传染病系列、自身抗体ANA谱、ANCA、抗结核抗体、呼吸道病原体九联检均阴性。T-spot阳性，G试验阴性，GM试验阴性。痰真菌涂片未查见真菌。痰抗酸染色：查见抗酸杆菌。痰结核杆菌DNA：2.37E+09基因拷贝。痰培养、真菌培养阴性。血气分析：pH 7.45，PaO266.6 mmHg，PaCO237.4mmHg，HCO3-25.7 mmol/L。心电图：窦性心动过缓，异常心电图，完全性右束支传导阻滞，T波异常。心脏彩超：左房略大，肺动脉内径略增宽，三尖瓣轻度关闭不全。下肢静脉彩超：双侧小腿肌间静脉考虑血栓形成，双侧股总、股浅、股深、腘、大隐、小隐静脉血流通畅。2018-06-04胸部CT+CTPA：双肺多发病变，考虑感染性病变伴右肺中下叶部分不张，结核可能性大，左肺下叶结节影，建议随诊；双肺上叶肺气肿，心包及右侧胸膜腔积液，双侧胸膜增厚；右肺中叶、下叶肺动脉改变，多考虑肺栓塞，左肺下叶肺动脉改变，不除外肺栓塞可能，见图1～2。

给予左氧氟沙星抗感染及对症支持治疗；肌肉注射维生素K1、静脉输注血浆纠正凝血功能紊乱后，给予“利伐沙班片一次15 mg，2次/d”抗凝治疗，3周后调整为“利伐沙班片一次10 mg，2次/d”抗凝治疗；给予异烟肼300 mg/d，利福平300 mg/d，乙胺丁醇750 mg/d，吡嗪酰胺1 500 mg/d抗结核治疗。

2018-8-27随访，患者无发热、咳嗽、咳痰、气短等症状，体重较前增加10 kg。复查CT+CTPA：胸部所见与2018-06-04日片比较：右肺上叶及下叶病变有所吸收，右肺下叶有所复张，心包及右侧胸膜腔积液有所吸收；肺动脉所见与2018-06-04日片比较右肺下叶肺动脉内栓子较前减少，右肺中叶肺动脉显示不清，左肺下叶肺动脉未见明显异常。复查下肢静脉彩超：双侧股总、股浅、股深、腘、大隐、小隐静脉血流通畅，见图1～2。

图1 患者CTPA；注：A、B：2018-06-04 CTPA：右肺中叶、下叶肺动脉改变，多考虑肺栓塞，左肺下叶肺动脉改变，不除外肺栓塞可能；C、D：2018-08-24 CTPA：右肺下叶肺动脉内栓子较前减少，右肺中叶肺动脉显示不清，左肺下叶肺动脉未见明显异常

图2 胸部CT图；注：A-D：2018-05-08 CT：右肺多发斑片状密度增高影；E-H：2018-06-04 CT：双肺多发病变，右肺中下叶部分不张，心包及右侧胸膜腔积液，双侧胸膜增厚；I-L：2018-08-24 CT：双肺病变有所吸收，右肺下叶有所复张，心包及右侧胸膜腔积液有所吸收

讨 论

深静脉血栓形成(deep vein thrombosis, DVT)及肺血栓栓塞症为静脉血栓栓塞症在不同部位和不同阶段的两种表现形式。结核病以肺结核为主，具有一定的传染性，较高的病死率及致残率。Zahn等[3]研究发现，1.5%的结核患者合并DVT，不到0.1%的结核患者合并肺栓塞。在634例尸体解剖研究中发现111例活动性肺结核患者，其中27例发生了肺栓塞(24.3%)。肺栓塞作为肺结核病死率较高的并发症逐渐受到重视。结核是全身性疾病，除肺结核外，肝脏结核、脾脏结核、回盲部结核、脊柱结核合并肺栓塞或DVT也有相关报道[4-6]。

研究发现3%～4%的肺结核患者合并DVT[7]，Robson等[8]发现肺结核患者PE发生率为7.38%，也有报道活动性肺结核患者VTE发生率小于1%[9]。有研究运用ICD-9-CM编码通过对27 659 947例患者进行分析发现：活动性肺结核患者PE、VTE发生率分别为0.95%、2.07%，明显高于非活动性肺结核患者(0.27%，0.72%)[10]。然而一项研究发现：住院的非洲黑种人结核病合并肺栓塞的发生率为12.5%[11]。一项报道指出HIV阳性的患者中，PE、TB共病率为71%[12]。我国目前尚无结核病合并VTE、VTE患者中结核病构成比等相关大型流行病学数据。不同国家与地区结核合并DVT/PE/VTE的发生率不一致，可能与不同国家、不同地区、不同种族结核病流行情况、VTE防治情况及HIV流行情况、糖尿病流行情况、免疫抑制剂使用情况等有关。

肺栓塞可在肺结核的任何阶段发生，即可以发生在肺结核诊断之前，也可以发生在肺结核抗结核治疗之后；可表现为急性肺栓塞，也可因肺栓塞诊断延误而呈慢性过程。肺结核患者合并肺栓塞可能存在以下机制：①危重肺结核患者血小板聚集的程度和比率增加，为血栓形成提供了必要条件[13]；②危重结核患者因长期食欲低下导致脱水，脱水后血液粘滞度增加，血流速度减慢，血栓形成风险增加[5，14]；③结核患者单核细胞、巨噬细胞释放肿瘤坏死因子A及IL-6等细胞因子引起肝脏急性时相炎症反应，导致纤维蛋白原等凝血因子增加；④异烟肼、利福平的杀伤效应进一步提高了外周单核巨噬细胞对上述细胞因子的释放能力[15-16]。活动性结核患者除了血浆纤维蛋白原增多之外，还存在反应性血小板增多，内皮细胞损伤、组织因子抗原及纤溶酶原激活物抑制剂增多、抗凝血酶Ⅲ减少、蛋白S缺乏等情况[8，17]。部分结核患者淋巴结增大压迫局部静脉也是肺栓塞形成的重要原因之一[18]。White等[19]对1 366例结核患者进行回顾性分析，发现服用利福平的患者发生DVT的相对危险度为4.47，3.4%的DVT发生在抗结核治疗2周后。有研究发现，抗结核治疗1月VTE的发生率为0.6%，其中1/3发生在治疗的第一周[20]。Kouismi 等[21]在2013年对抗结核治疗后发生DVT的30例患者进行回顾分析，发现5例肺结核患者合并肺栓塞。抗结核治疗后发生肺栓塞除上述因素外，还可能与抗结核治疗后发生免疫重建炎症反应，引起血液中促凝物质增多有关[22]。本例患者发生肺栓塞除上述因素外，还需考虑胸腔积液对局部血管压迫导致原位血栓形成可能。

Sharif-Kashani等[9]发现，TB合并 VTE(n=46)的患者，绝大部分(n=28)没有其他明显的VTE相关危险因素，这类患者大都初始诊断为TB，而后发生了VTE。活动性肺结核患者VTE风险是非结核病患者的2.9倍，接近于仅存在一个VTE典型危险因素的患者；活动性肺结核合并VTE患者院内病死率为15%，明显高于仅患肺结核(2.7%)或仅患VTE(2.5%)的患者病死率[10]。上述研究提示结核病可能为VTE独立危险因素，预防性抗凝治疗有可能使重症结核或播散性结核患者获益。

异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺是肺结核一线治疗药物，抗凝治疗是肺栓塞的基本治疗，肺结核合并肺栓塞患者在抗结核治疗的同时需抗凝治疗。华法林是香豆素类抗凝药物，以CYP450途径代谢，利福平是CYP450酶的强诱导剂，可加快华法林代谢，减弱其抗凝效果。利福霉素的诱导作用在用药2周后最强，可持续到停药2周后[23]。利福平与华法林合用时，需增加华法林剂量使INR达目标范围，如停用利福平，则需逐步减少华法林剂量，在此过程中需加强INR监测，避免INR大幅度波动给患者带来不良影响。利伐沙班、达比加群均为新型口服抗凝药物，两者均为P糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)的底物，利福平是P-糖蛋白的诱导剂，利福平与两者联用时会降低其血药浓度[24]。利伐沙班主要经CYP3A4/5和CYP2J2代谢，利福平是CYP3A4强诱导剂，异烟肼是CYP3A4的弱抑制剂，其抑制作用弱于利福平的诱导作用，两者联用时，抑制作用不易观察，可忽略；利福平与利伐沙班合用时，利伐沙班平均AUC下降约50%,药效平行降低[23]。为避免抗结核药物与抗凝药物之间相互作用，抗结核治疗同时选择低分子肝素抗凝治疗可能为更优的选择，但仍需警惕肝素诱导的血小板减少。本例患者经规范抗凝及抗结核治疗，症状明显改善，肺动脉内栓子较前减少，但未达到预期效果，可能与抗结核药物、利伐沙班相互作用、或血栓机化有关，提示此类患者可能需延长抗凝治疗时间。

肺结核合并肺栓塞患者，肺结核延迟诊断、漏诊或误诊可能有以下原因： ①肺栓塞患者在易患因素，咳嗽、发热、胸痛、肺部啰音等临床表现和普通影像检查中与肺结核表现相似，容易发生误、漏诊[25]；②对合并症认识不够；③痰标本送检率低，大部分痰涂阴或菌阴肺结核诊断困难，结核菌培养耗时较长，部分患者在明确诊断前拒绝行诊断性抗结核治疗从而延误诊断；④部分患者历经包括喹诺酮类药物在内的多种抗菌药物治疗，而喹诺酮类抗生素具有一定程度抗结核作用，使结核菌检出率降低。明确诊断肺栓塞经抗凝治疗仍有发热、咳嗽、胸痛、咯血，CRP、血沉等炎症指标高时，需进一步明确有无合并肺结核可能。在肺结核或疑似肺结核患者中，经规范抗结核治疗症状无改善，需进一步行D-二聚体、血气分析、心脏彩超、CTPA等检查以除外有无合并肺栓塞可能。

综上所述，临床医师应提高对肺结核、肺栓塞合并症的认识，重视抗结核药物与多种抗凝药物的相互作用，结合患者特点制定个体化的抗凝治疗方案，在规范抗结核治疗的同时，增加血栓再通及自溶机率，减少出血风险，进而提高肺结核治愈成功率，降低肺栓塞病死率。