肺癌合并血栓栓塞性疾病的炎症变化及与预后相关性

陈艳丽 李王平 金发光 王 宁 李文洁

肺癌属于常见恶性肿瘤，其发病率和病死率增长趋势显著。美国癌症协会在《CA：临床医生癌症杂志》预测2018年美国新发癌症人数将达到170万，其引致死亡率约70万例，死亡率及发病率人数最高的为肺癌[1-2]。环境污染、烟草烟雾、饮食习惯、吸烟人群、结核菌感染、肺部受到破坏等是引起肺癌的主要因素[3-5]。随着肺癌发病率升高，肺癌合并血栓栓塞症的患者人数也在不断增长，而该病发病率高且治疗难度较大，给患者预后带来诸多不利影响[6]。如何有效治疗肺癌合并血栓栓塞性疾病，一直是众多学者研究的热点。肺癌合并血栓栓塞的机理作用虽然复杂，但随着分子生物学研究发展领域的进步，炎症因子在肺癌血栓栓塞中的作用已逐渐被认识[7]。有研究显示，炎症反应在动静脉血栓发展过程的病理生理学中发挥重要作用[8]。为此，本文探讨炎症变化与肺癌合并血栓栓塞性疾病治疗预后的相关性，旨在为寻找肺癌合并血栓栓塞性疾病的早期治疗提供一种新的思路。现将结果报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选取2017年9月至2018年9月期间在收治于空军军医大学唐都医院呼吸内科进行治疗肺癌合并血栓栓塞疾病的患者作为研究对象。 最终符合纳入标准的患者共48例，设为观察组，其中男28例，女20例，年龄32～68岁，平均年龄(49.67±18.82)岁。另选取同一期间在我院进行健康体检人群作为研究对比，其体检结果为健康者共66例，为健康组，其中男42例，女24例，年龄32～66岁，平均年龄(48.52±17.32)岁。纳入标准：①经CT引导下肺穿刺活检和支气管镜活检等相关检查确诊为原发性肺癌；②静脉血栓均经彩超检查和CT肺动脉血管造影检查确诊为肺血栓栓塞；③KPS评分>70分；④年龄>20岁<70岁；⑤患者及家属均签署知情同意书。排除标准：①有精神病患者；②妊娠、哺乳期妇女；③伴有脏器功能不全或全身感染疾病者；④近7 d内有输过血或血制品等者；⑤近1个月内服用过影响凝血功能的药物者。观察组与健康组的性别、年龄资料对比差异(P>0.05)无统计学意义，具有可比性。

二、检测方法

1. 检测标本制备： 采集所有入组对象的清晨空腹肘静脉血10 ml，静置10 min，放置4 ℃保存，离心处理，离心半径9.4 cm，3 000 r/min，离心10 min，收集上清液，冰上分装后-80 ℃冰箱保存备用。

2. 炎症因子检测： C反应蛋白(C reactive protein, CRP)含量采用免疫比浊法进行检测(仪器：瑞士罗氏公司cobasc 602)(hs-CRP参考值<0.05 mg/L)；降钙素原(procalcitonin, PCT)含量采用双抗体夹心免疫发光法检测(瑞士罗氏公司，cobasc 702)。

3. 观察指标分析： 详细记录两组对象的炎症因子指标检测结果(CRP、PCT)，对比分析两组的炎症因子指标差异。应用ROC曲线分析观察组炎症变化与预后的相关性。

四、统计学方法

结 果

一、观察组和健康组的炎症因子指标对比

观察组的CRP与PCT指标均显著高于健康组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 观察组和健康组的炎症因子指标对比

二、患病组所有对象的炎症变化与预后的相关性ROC曲线分析

炎症因子指标(CRP、PCT)预后AUC曲线面积分别为：CRP(0.688)，PCT(0.648)，见图1；我们通过最大约登指数(Youden index)计算得出炎症因子指标最大AUC面积相应参数截止值的敏感性及特异性，其中CRP截止值为31.35(敏感度=0.797，特异性=0.549，P=0.031)； PCT截止值为2.11(敏感度=0.593，特异性=0.686，P=0.037)。

图1 ROC曲线

讨 论

近年来肺癌发病率呈速增长趋势显著，中国属于肺癌高发区国家，据统计我国每年肺癌发病率约达60万例，其所致死亡率达到30.5/10万例[9]。肺癌并发血栓栓塞性疾病的发生率比正常人群要高20倍[10]。血栓栓塞症的死亡率目前已经占肿瘤患者中死亡率第二位[11]。目前肺癌的治疗方法主要为放疗、化疗、靶向治疗等手段。但是小细胞肺癌患者的生存期延长并不多[12]。

炎症反应会刺激活化血小板，活化血小板聚集在肿瘤细胞周围，形成肿瘤细胞和血小板复合物[13]，参与血栓形成。当血栓的脱落即引发动脉系统栓塞。当患者肺动静脉发生栓塞时，肺组织会因缺血而发生炎症反应，炎症细胞组织在栓塞局部位置聚集，刺激血管内各类细胞因子参与血栓发展过程，从而推动了肺癌合并血栓栓塞症的发展及演变。为此在肺癌合并血栓栓塞症治疗过程中需对炎症因子进行有效的检测，血浆超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)水平升高及降低变化与疾病呈正相关，也是监测疾病治疗过程的标志之一。血栓栓塞症发生后的内皮细胞受损成为hs-CRP水平变化的主要原因，血栓斑块被激活后的巨噬细胞分泌TNF-α、IL-6、IL-1等相关细胞因子，进而促进肝脏合成hs-CRP。TNF-α细胞因子级联反应具有多种生物学作用，其在肺组织受损过程中引诱各类细胞因子产生，是机体炎症反应的分子生物标志物。IL-1β在内皮细胞发生巨噬细胞样改变中起到重要作用，严重影响纤溶及凝血平衡，导致抗血栓失去活性，同时分泌细胞间的血小板活化因子、黏附分子等细胞因子，促进血小板聚集。是机体炎症反应的分子生物标志物。IL-6主要参与肺癌合并血栓栓塞症后继发过程，其可刺激肝细胞产生纤溶酶原，进而激活物抑制剂，当纤溶酶原和活物抑制剂结合会使前者失去活性，降低纤溶功能，促进血小板形成。IL-10在免疫反应和炎症反应发展过程中扮演重要角色，其主要是抑制炎症因子，控制炎症反应，减少细胞因子释放，控制前炎症递质，能有效发挥抗炎作用。为此肺癌合并血栓栓塞性疾病的预后相关性炎症水平变化有着密切关联因素。与本次研究结果基本一致。

本次研究观察患病组的CRP与PCT指标均显著高于健康组，差异有统计学意义(P<0.05)。炎症因子指标(CRP、PCT)预后AUC曲线面积分别为：CRP(0.688)，PCT(0.648)；其中CRP截止值为31.35(敏感度=0.797，特异性=0.549，P=0.031)； PCT截止值为2.11(敏感度=0.593，特异性=0.686，P=0.037)。

综上，肺癌合并血栓栓塞性疾病的炎症变化与预后存在相关性。患者炎症水平越差，病情就变得越重，预后也就越差。为此，在临床上对肺癌合并血栓栓塞性疾病患者的治疗过程中，应结合患者的炎症变化进行早期诊断、危险分层及预后有重要的临床意义。