新生儿狼疮综合征2例

陈俊

【摘要】 目的：探讨新生儿狼疮综合征（NLS）的病因、机制、临床表现、相关检查和治疗方案。方法：总结分析2例NLS患儿和母亲的临床诊治经过，检测母亲和患儿的抗核抗体，并予出院后随访，跟踪其疾病发展方向及变化情况。结果：第1例患儿母亲有系统性红斑狼疮病史12年，有遗传背景，患儿出生后反复消化道出血、粒细胞减少、乳酸高、胆汁淤积，TPO升高，SSA抗体/抗Ro52抗体均（+），考虑新生儿狼疮综合征。第2例患儿母亲及姐姐有皮肤角化相关病史，患儿出生后皮肤干燥、乳头皲裂，反复消化道出血、发热、血小板减少、心率慢，TPO升高，SSA抗体、抗Ro52抗体均（+），诊断新生儿自身免疫性疾病，狼疮综合征可能。这2例患儿均给予激素治疗后，病情好转出院，出院后口服强的松治疗。第1例患儿在随访过程中失联，第2例患儿目前出生6个月无复发征象。结论：NLS是自身免疫疾病，NLS临床表现有皮疹、发热、血液系统改变、心脏损害、肝损害、肾损害等多脏器损伤，临床表现不尽相同，累及血液系统、心脏系统时，予惠尔血、输血、正性心肌收缩力等对症处理，效果不理想，仅激素治疗有效;NLS在随访过程中，抗核抗体谱发生变化，可出现特异性抗体，日后可发展为结缔组织性疾病，此类患儿长期随访有重要的意义，需密切随访至青春期，甚至成年。

【关键词】 新生儿狼疮综合征; 自身免疫性疾病; 抗核抗体

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.26.082 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2019）26-0-03

新生儿狼疮综合征（neonatal lupus syndromes，NLS）是一种罕见的自身免疫性疾病，通常为获得性。患有系统性红斑狼疮、干燥综合征或其他结缔组织病的母亲体内带有抗SSA和/或抗SSB抗体，在孕期通过胎盘输入胎儿体内，从而引起胎儿或新生儿多系统多脏器损害。现将福建医科大学附属福州市第一医院新生儿科2例NLS报道如下。

1 病例介绍

患儿1，女，系G4P2，胎龄30+2周，胎膜早破13 h，产前胎心不稳，波动于70～140次/min，胎心基线平直，因“胎儿宫内窘迫”行剖宫产出生。羊水清，脐带绕颈7周、紧，胎盘粘连，胎膜无异常。出生体重1.1 kg。Apgar评分：3-6-8分。母亲有“系统性红斑狼疮”12年、“妊娠期糖尿病、妊娠合并甲状腺功能亢进症”及“左侧卵巢囊肿”腹腔镜手术病史，自然流产2次。体格检查：反应差，早产儿外貌，头发细乱，前囟平，鼻翼扇动，口唇青紫，双侧胸廓膨隆，三凹征阳性，双肺呼吸音弱，未闻及干湿性啰音，心律齐，未闻及杂音。腹部稍膨隆，肝右肋下1 cm，四肢苍白，甲床发绀，肢端冰凉，毛细血管充盈时间4～5 s，双上肢围巾征阳性，双下肢肌张力弱，原始反射未引出。入院后予呼吸机辅助呼吸、抗感染、牛肺表面活性物质及氨溴索促进肺成熟、改善循环、镇静、预防出血、扩容补液、静脉营养支持等处理。患儿出生第2天查抗核抗体谱12项均为阴性。出生后反复消化道出血，出生1个月后反复白细胞及中性粒细胞减少、贫血，予惠尔血皮下注射促粒细胞生成、输血处理，白细胞及中性粒细胞、血红蛋白可短暂上升，停止注射后又减少，伴有乳酸增高（乳酸4.2～10.3 mmol/L）、胆汁淤积表现。复查抗核抗体谱12项提示抗SSA抗体（+）、抗Ro52抗体（+），余阴性;体液免疫：C3 0.452 g/L（↓），IgE/IgG/IgM/C4（-）;

甲状腺功能：FT3 2.38 pmol/L（↓），TPO 60 IU/ml（↑），FT4/TSH（-）;肝功提示高直接胆红素血症、胆汁淤积：TBA 34.71 μmol/L（↑）、

DBIL 20.97 μmol/L（↑）、TBA 107.50 μmol/L（↑）、

r-GGT 282 U/L（↑），ALT、AST正常;心电图：部分导联T波改变，未见传导阻滞;心脏彩超示卵圆孔未闭2～3 mm，三尖瓣少许反流。母亲患“系统性红斑狼疮”12年，有遗传背景，患儿出生后反复消化道出血、粒细胞减少、乳酸高、胆汁淤积，TPO升高，SSA抗体/抗Ro52抗体均（+），考虑新生儿狼疮综合征。予地塞米松0.3 mg/（kg·d），分2次静滴，治疗1周，并间断予惠尔血1 μg/（kg·d）皮下注射促粒细胞生成，粒细胞较前上升（白细胞计数由3.02×109/L上升至3.5×109/L、中性粒细胞计数由0.83×109/L上升至2.05×109/L），改地塞米松

0.25 mg/（kg·d）静滴治疗5 d，患儿无再出血征象，地塞米松减量至0.15 mg/（kg·d），并予母乳/氨基酸配方奶喂养，6 d后改为强的松1/3片，1次/d，口服，10 d后改为强的松1/4片/次，1次/d，口服，并復查SSA抗体（-），抗Ro52抗体（±）;FT3/FT4/TSH（-），TPO 28.91 IU/ml;白细胞计数4.12×109/L、中性粒细胞计数0.6×109/L，患儿生命体征稳定，进奶量、体重、头围、身长正常增长，4 d后（出生69 d）带药出院：强的松1/4片，隔日1次，口服1周，嘱门诊随访。

患儿2，男，系G2P2，胎龄41周，因母亲“妊娠期糖尿病、妊娠期高血压”剖宫产出生，后羊水清，脐带情况不详，胎盘胎膜情况不详，出生体重3.6 kg，Apgar评分：10-10-10分。出生后查脐带血糖：13.1 mmol/L，足底血糖：10.6 mmol/L。母孕史：既往有妊娠期糖尿病、妊娠期高血压，否认自身免疫病史（产后行抗核抗体12项及免疫5项、血沉均阴性），但从小有皮肤毛囊角化表现。家族史：姐姐有“鱼鳞病”病史。查体足月儿外观，乳头皲裂（见图1A）、全身皮肤干燥（见图1B、图1C），前囟平，三凹征阳性，双肺闻及中小水泡音。心率116次/min，律齐，心音低钝，未闻及杂音，腹部膨隆，肝肋下2 cm，双侧阴囊皮肤薄，透光试验阳性。右手六指畸形。四肢抖动、肌张力高，拥抱反射存在。入院后予抗感染、改善循环、营养心肌、镇静、营养支持等处理。出生当天查血小板、CRP正常，第2天复查PLT 103×109/L

（有下降趋势），CRP 56.9 mg/L（↑），出生后3天出现反复消化道出血、发热（37.6 ℃～38.7 ℃）、心率慢（HR 60～80次/min），予加强抗感染、多巴酚丁胺及肾上腺素正性肌力、营养心肌等处理，上述症状无明显改善。出生1周起四肢水肿，逐渐呈腊肠样改变、非凹陷性（见图1D）。查抗核抗体谱12项提示抗SSA抗体（+）、抗Ro52抗体（+），余阴性;体液免疫：C3 0.452 g/L（↓）、IgM 0.26 g/L

（↓），IgE/IgG/C4（-）;血沉（-）;RF（-）;细胞免疫：NK 2.37%（↓）;甲状腺功能：FT3 2.2 pmol/L（↓），TPO 38.4 IU/ml（↑），FT4/TSH（-）;

心电图：窦性心动过缓，部分导联ST-T改变;心脏彩超示三尖瓣少许反流。母亲及姐姐有皮肤角化相关病史，患儿出生后皮肤干燥、乳头皲裂，反复消化道出血、发热、血小板减少、心率慢，TPO升高，SSA抗体、抗Ro52抗体均（+），诊断新生儿自身免疫性疾病，狼疮综合征可能。予地塞米松0.25 mg/（kg·d），分2次静滴，治疗1 d后，仍反复发热不退，改地塞米松0.5 mg/（kg·d），治疗2 d后热退，继续治疗8 d，复查甲状腺功能：FT3/FT4/TSH/TPO均（-），吃奶正常，无出血，水肿消退，地塞米松减量至

0.3 mg/（kg·d），患儿生命体征稳定，皮肤稍干燥，乳头无皲裂，无水肿，无出血征象，心率、血小板正常，3 d后出院（出生24 d），

出院带药：强的松2.5 mg，2次/d，口服，嘱门诊随访、避光，1周后减量至强的松2.5 mg，1次/d，口服，1周后复查抗核抗体谱：SSA抗体（-）、抗Ro52抗体（-）、抗双链DNA抗体（±）;体液免疫C3/IgM/IgE/IgG/C4（-），减量至强的松2.5 mg，隔日1次，口服维持2个月。出生3个月时复查抗核抗体谱：SSA抗体（-）、抗Ro52抗体（-）、抗双链DNA抗体（+）;体液免疫C3/IgM/IgE/IgG/C4（-），患儿无不适症状体征，予停药，予门诊定期复查。

图1 患儿2皮肤表现

注：A示乳头皲裂;B示足底皮肤干燥裂纹;C示双手皮肤干燥脱屑;D示四肢水肿呈腊肠样，非指压凹陷性。

2 讨论

新生儿狼疮综合征（neonatal lupus syndromes，NLS）是一种少见的获得性自身免疫性疾病，其病理生理不仅限于新生儿期，而是涉及整个围生期[1-3]。主要临床表现为皮肤损害、心脏损害、血液系统异常、肝胆损伤等，肾脏损伤少见。

NLS是一种多系统累及疾病，主要表现在以下几个系统：

（1）皮肤损害。我国NLS皮疹发生率为77.7%[4]，可表现为环状红斑、鳞屑样斑块、干燥皲裂、水肿等，皮疹一般于出生时或出生后2个月内出现，平均持续2个月左右，多数皮疹可自行消退，无须特殊处理，偶有皮肤色素沉着[5]。（2）心脏损害。主要表现为房室传导阻滞，发生严重心脏传导阻滞者，如Ⅲ度房室传导阻滞，大多数要安装永久性起搏器。另外，还可发生心律失常（主要是心动过缓）、心肌病、房间隔缺损、室间隔缺损、卵圆孔未闭、心包积液、瓣膜病等。（3）血液系统。可表现为粒细胞减少、贫血、血小板减少等。（4）肝胆系统。表现为肝酶升高、高胆红素血症、肝大、胆汁淤积等。（5）其他系统。肾脏较少累及;累及甲状腺，出现自身免疫性甲状腺炎等。

目前，NLS并没有明确的诊断标准[6]。国内大多数学者认为，确定NLS的条件为：（1）新生儿先天性心脏传导阻滞，新生儿和/或母亲抗SSA及抗RO52阳性;（2）NLS相关皮肤损害，新生儿和/或母亲抗SSA及抗RO52阳性。符合（1）或（2）条件者，诊断NLS[7-9]。

大多数各种临床表现可作为新生儿狼疮综合征表现之一，也可为其唯一表现[10-11]，临床症状体征不尽相同，表现各异。案例1中，母亲有明确家族史（“系统性红斑狼疮”12年），有遗传背景，患儿不是以皮疹主要表现，患病期间无皮损改变，而是表现为反复消化道出血、粒细胞减少、乳酸高、胆汁淤积，TPO升高，结合抗SSA及抗RO52均阳性，可诊断NLS。案例2中，母亲及姐姐有皮肤角化相关病史，患儿皮肤损害的形态表现为全身皮肤干燥皲裂、非凹陷性水肿并逐渐呈腊肠样改变，无鳞屑样皮疹，伴有反复消化道出血、发热、血小板减少、心率慢，TPO升高，抗SSA及抗RO52均阳性，因出生第2天患儿查抗核抗体谱12项均为阴性（但也不能排除假阴性可能），且发现患儿抗SSA及抗RO52阳性时，母亲同期查抗核抗体谱12项为阴性，故此例診断新生儿自身免疫性疾病，狼疮综合征可能（此例尚不能确诊新生儿狼疮综合征）;另外，有一个现象值得注意，在随访过程中发现，出生1个月余时，抗SSA及抗RO52均阳性转变性阴性，抗双链DNA抗体阴性转为阳性（此抗体在SLE中特异性较高），说明此例患儿出生时可能为未分化的结缔组织病，日后转变为SLE的可能性大。案例1在随访过程中失联，案例2目前出生6个月无复发征象。

在治疗方面，大多数文献认为皮肤损害和其他非心脏损害是暂时的，生后6个月后随着体内抗体的消失[12-13]，上述症状逐渐消退，主要还是以对症处理为主，皮损应注意避光。如有累及血液系统及内脏损害明显者，可予糖皮质激素、免疫球蛋白、输血等处理。如有严重心脏传导阻滞者，易并发心力衰竭等严重并发症，死亡率高，需安装永久性起搏器[14]。此次2个案例均严重累及血液系统，其中案例2累及心脏（心动过缓，予正性心肌收缩力及营养心肌治疗效果不明显）、发热不退，予地塞米松治疗后效果良好，症状体征均消退，均治愈出院。

多数NLS预后良好，有文献表明NLS患儿在儿童期后存在结缔组织性疾病的可能，如慢性淋巴细胞性甲状腺炎（桥本氏甲状腺炎）、类风湿性关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮等[15-18]。故此类患儿长期随访有重要的意义，需密切随访至青春期、甚至成年。

参考文献

[1]刘蕾，华益民，周开宇.新生儿狼疮综合征诊疗研究进展[J].中国循证儿科杂志，2018，13（3）：231-235.

[2]闫地瑞.极低出生体质量儿合并新生儿狼疮综合征的护理一例[J].华西医学，2017，32（2）：160-161.

[3] Johnson B.Overview of neonatal lupus.[J].Journal of Pediatric Health Care Official Publication of National Association of Pediatric Nurse Associates & Practitioners，2014，28（4）：331-341.

[4]李玲，董光富，崔阳，等.新生儿红斑狼疮七例报告并国内87例文献复习[C].中华医学会.第15次全国风湿病学学术会议论文集[A].广东：广东省医学科学院/广东省人民医院，2010：185-185.

[5]王竹颖，陈国萍，于嘉.新生儿红斑狼疮1例[J].中国儿童保健杂志，2018，26（3）：347-348.

[6] Chang C.Neonatal autoimmune diseases：a critical review.[J].Journal of Autoimmunity，2012，38（2-3）：J223-J238.

[7]徐平，王威，陈晓霞，等.新生儿红斑狼疮4例临床分析并文献复习[J].中国皮肤性病学杂志，2017，31（7）：51-53.

[8]郝冬林，刘晶，赵岩，等.新生儿红斑狼疮19例临床分析并文献复习[J].中华临床免疫和变态反应杂志，2015，9（2）：103-109.

[9]杨春燕，秦道刚，张学东，等.新生儿红斑狼疮八例临床分析[J].中华新生儿科杂志，2018，33（2）：128-130.

[10]徐静媛，王静，沈惠良，等.新生儿红斑狼疮误诊四例[J].国际皮肤性病学杂志，2011，37（6）：394-395.

[11]廉佳，宫泽琨，李钦峰.以血小板严重减少为主要表现的新生儿狼疮综合征一例[J].天津医药，2013，41（2）：192.

[12] Garcia S，Campos-de-Carvalho AC.Neonatal lupus syndrome：the heart as a target of the immune system[J].Anais da Academia Brasileira de Ciencias，2000，72（1）：83-89.

[13] Chang C.The pathogenesis of neonatal autoimmune and autoinflammatory diseases：a comprehensive review[J].Journal of Autoimmunity，2013，3（41）：100-110.

[14]程嬌影，秦耿，冯翠平，等.结缔组织病合并妊娠致新生儿狼疮综合征1例[J].中国实用妇科与产科杂志，2011，27（3）：234-235.

[15] Inoue K ，Fukushige J，Ohno T，et al.Central nervous system vasculopathy associated with neonatal lupus[J].Pediatric Neurology，2002，26（1）：68-70.

[16] Neiman A R，Lee L A，Weston W L，et al.Cutaneous manifestations of neonatal lupus without heart block：characteristics of mothers and children enrolled in a national registry[J].Journal of Pediatrics，2000，137（5）：674-680.

[17]吴凤岐，王江，周怡芳，等.新生儿狼疮综合征八例报告并文献复习[J].中华风湿病学杂志，2004，8（10）：611-614.

[18]张艺凡，牛广华，赵高阳，等.新生儿狼疮病的研究进展[J].临床儿科杂志，2013，31（10）：994-997.

（收稿日期：2019-04-25） （本文编辑：马竹君）