盐酸埃克替尼治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的有效性及安全性研究

邓文静,方丽兰,余更生,周 颖,林秀欣,刘 爱

(中山大学附属江门医院/江门市中心医院肿瘤科三区，广东江门 529030)

肺癌的发病率及病死率在世界范围内均居癌症首位[1]。据统计，2015年我国肺癌的新发病例高达73.3万，死亡病例高达61.0万[2]。肺癌患者中，约85%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)，初诊时70%左右的患者为晚期肺癌。化疗是局部晚期或转移性NSCLC的主要治疗手段，但其疗效已达到平台，并且化疗的毒副作用也限制了其在临床上的广泛应用。近年来，NSCLC的靶向治疗取得了日新月异的发展，已经成为晚期NSCLC治疗中不可或缺的重要手段。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变为NSCLC中最常见的驱动基因突变，突变率为10%～15%，EGFR突变的发现开启了NSCLC靶向治疗之门。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)与化疗相比，能明显改善EGFR突变阳性的晚期或转移性NSCLC的无进展生存期(progression-free survival,PFS)[3-6]。盐酸埃克替尼是我国第一个拥有自主知识产权的EGFR-TKI药物，2011年6月7日被CFDA批准上市，是继吉非替尼、厄洛替尼之后第3个在临床应用的第1代EGFR-TKI[7]。本研究回顾性分析盐酸埃克替尼治疗晚期或转移性EGFR敏感突变NSCLC的疗效及安全性，为使用盐酸埃克替尼提供一定的临床依据。

1 资料与方法

1.1一般资料

1.1.1入选标准 年龄大于或等于18岁；组织学或细胞学确诊为NSCLC；服用盐酸埃克替尼时肿瘤TNM分期为ⅢB～Ⅳ期(分期标准参照UICC/AJCC第8版肺癌分期)；患者经检测为EGFR敏感型突变；肝、肾、凝血功能基本正常；女性未妊娠；根据RECIST 1.1实体瘤疗效评估标准，至少有一个可测量的肿瘤病灶；ECOG评分为0～3分。有完整的随访资料。

1.1.2排除标准 不能口服药片；伴有严重的肾衰竭、心力衰竭等并发症，未控制的中枢神经系统转移或脊髓压迫；既往存在间质性肺炎者。

1.2方法

1.2.1资料分析 回顾性分析2016年2至2017年12月在江门市中心医院肿瘤科经盐酸埃克替尼治疗的58例EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的临床病理特征。

1.2.2EGFR基因突变检测 使用蝎尾扩增耐突变系统 (amplification refractory mutation system，ARMS法)试剂盒检测EGFR突变。敏感突变定义为19外显子缺失，21外显子L858突变，18外显子G1719X突变及21外显子L861突变。

1.2.3治疗 口服盐酸埃克替尼125 mg，每天3次，如患者出现肿瘤进展或不能耐受不良反应则停止给药。肿瘤进展后如判断患者有临床获益可继续用药。盐酸埃克替尼治疗期间不同时进行化疗、其他靶向治疗等全身抗肿瘤治疗，但允许脑、骨转移灶的局部治疗 (如全脑、骨放疗)。

1.3疗效及毒性评价标准 患者基线的评估包括完整的病史资料、体格检查、实验室检查、影像学检查如胸腹部CT、头颅增强MR或PET-CT等。疗效参照RECIST 1.1标准分为完全缓解、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。客观反应率为完全缓解与部分缓解患者数之和占患者总数的百分比，疾病控制率为完全缓解、部分缓解及疾病稳定患者数之和占患者总数的百分比。患者服用盐酸埃克替尼后1个月进行疗效的评估，如有效或稳定则随后每2～3个月评估1次或出现新的症状时评估疗效。不良反应参照美国NCI制定的不良反应标准进行评估。

1.4随访 所有患者均进行疗效评估及PFS评估。末次随访日期为2018年3月31日。PFS指患者从开始服用盐酸埃克替尼至出现疾病进展的时间。如至随访截止日期未出现疾病进展或失访，则定义为删失数据。

1.5统计学处理 采用SPSS 16.0统计软件进行分析。计数资料采用例数、率表示，用卡方检验或Fisher′s精确检验分析各临床因素与近期疗效的相关性。通过Kaplan-Meier计算生存期，不同临床因素间差异性比较采用Log-rank法。以P<0.05 (双侧)为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1一般资料 58例患者病理类型均为腺癌，女34例，男24例，年龄30～77岁，中位年龄61岁。患者临床特征及接受盐酸埃克替尼治疗情况详见表1。

表1 58例非小细胞肺癌患者的临床特征及盐酸埃克替尼治疗后的近期疗效

续表1 58例非小细胞肺癌患者的临床特征及盐酸埃克替尼治疗后的近期疗效

2.2近期疗效分析 58例患者中，部分缓解33例，疾病稳定19例，疾病进展6例，客观反应率 56.9% (33/58)，疾病控制率 89.7% (52/58)。患者近期疗效与临床特征的相关性分析见表2。

表2 盐酸埃克替尼治疗近期疗效的单因素分析

续表2 盐酸埃克替尼治疗近期疗效的单因素分析

2.3中位无进展生存期分析 58例患者中位PFS为11.1个月(95%CI8.0～14.2个月)，截至2018年3月31日，有28例 (48.3%)患者仍未进展。全组PFS生存曲线见图1。

图1 58例非小细胞肺癌患者盐酸埃克替尼治疗后的PFS曲线

2.4性别、年龄、吸烟史、治疗线数、有无脑转移、突变类型、肿瘤TNM分期对PFS的影响 男、女患者的中位PFS生存曲线比较见图2。不同ECOG评分组间PFS比较见图3。吸烟组、不吸烟组间PFS的比较见图4。不同基因位点突变组间PFS的比较见图5。一、二线不同治疗组间PFS比较见图6。年龄<65岁与≥65岁的患者中位PFS分别为10.8个月(95%CI5.8～15.8个月)vs.11.7个月 (95%CI6.0～17.4个月)，差异无统计学意义 (P=0.365)。无脑转移的患者中位PFS为11.8个月 (95%CI9.6～14.0个月)，有脑转移的患者中位PFS为7.2个月 (95%CI2.1～12.3个月)，差异无统计学意义(P=0.378)。Ⅲ期的患者中位PFS为11.7个月，Ⅳ期的患者中位PFS为11.1个月 (95%CI7.0～15.2个月)，两组差异无统计学意义(P=0.361)。

图2 男、女组患者的PFS比较

图3 ECOG评分0～1分与ECOG评分2～3分患者的PFS比较

图4 吸烟与不吸烟患者的PFS比较

图5 EGFR基因19号外显子与21号外显子突变患者的PFS比较

2.5不良反应 各治疗相关毒性见表3。不良反应多为1级及2级反应，1例患者出现3级氨基转移酶升高，予暂停盐酸埃克替尼治疗并静脉滴注护肝药物后肝功能恢复正常，继予盐酸埃克替尼治疗并加强护肝治疗，后复查未见明显氨基转移酶升高。

图6 一线与二线治疗患者的PFS比较

表3 服用盐酸埃克替尼后的不良反应

3 讨 论

EGFR信号通路在肿瘤细胞的增殖、凋亡、血管生成、侵袭和转移中发挥重要的作用。近年来，EGFR-TKI由于其确切的疗效及轻微的不良反应，已经成为EGFR突变肺癌患者的一重要治疗手段。盐酸埃克替尼是我国自主研发的小分子EGFR-TKI，可高效选择性抑制EGFR及其3个突变体。ICOGEN研究[8]的结果显示在未经选择的复治的晚期NSCLC患者中，埃克替尼总体疗效与吉非替尼相当，无进展生存期分别为4.6个月和3.4个月；但埃克替尼组的药物不良反应发生率为61%，低于吉非替尼的70%(P=0.046)。一项全部纳入中国NSCLC患者的Ⅳ期临床研究显示，埃克替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的客观有效率为56.3%[9]。CONVINCE研究[10]显示，一线治疗EGFR突变阳性的NSCLC盐酸埃克替尼对比培美曲塞联合顺铂方案，客观有效率分别为64.8%和33.8%；中位PFS分别为9.7个月和7.2个月。

SHEN等[11]的回顾性研究显示，埃克替尼一线治疗35例EGFR敏感突变的NSCLC患者的客观有效率为62.9% (22/35)，疾病控制率为88.6% (31/35)，中位PFS为11.0个月 (95%CI10.2～11.8个月)，中位总生存期(overall survival，OS)为21.0个月(95%CI20.1～21.9个月)。与这些研究结果一致，本研究提示，盐酸埃克替尼治疗晚期NSCLC患者的客观有效率为56.9%，疾病控制率为89.7%，中位PFS为11.1个月(95%CI8.0～14.2个月)。其中一线治疗的客观有效率为60.5%，疾病控制率为94.7%，中位PFS为10.8个月(95%CI6.8～14.8个月)，二线治疗的客观有效率为40%，疾病控制率为73.3%，二线治疗的患者中位PFS为5.9个月 (95%CI0～16.3个月)。由于随访时间较短，本研究对OS未进行评价。

SHI等[8]研究显示，在单因素分析中，性别、病理类型、临床分期、ECOG评分及吸烟史与盐酸埃克替尼治疗的疗效有相关性。但在本研究中，除客观有效率及疾病控制率与性别有关(P=0.012，P=0.039)，疾病控制率与治疗线数有关(P=0.047)外，其他临床特征与近期疗效无明显相关性。19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变是最常见的EGFR敏感突变类型，占EGFR总体突变的85%左右。有研究[12]显示盐酸埃克替尼治疗EGFR 19外显子缺失突变患者的客观有效率为74.5%，21外显子点突变患者的客观有效率为50%，差异有统计学意义(P=0.012)。本研究结果提示EGFR 19突变的中位PFS优于21突变的中位PFS (15.9vs.8.9个月)，但差异无统计学意义。另外，本研究中，女性患者的中位PFS优于男性患者(12.9vs.8.9个月)，一线治疗的中位PFS优于二线治疗(10.8vs.5.9个月)，ECOG评分为0～1分的患者的中位PFS优于ECOG评分为2～3的患者(15.9vs.8.9个月)，无吸烟的患者中位PFS优于有吸烟史的患者(11.7个月vs.8.5个月)，但差异均未达统计学意义，可能与本研究中样本量较少有关。

盐酸埃克替尼治疗肺腺癌脑转移患者也显示出了较好的疗效。有研究[13]显示，盐酸埃克替尼治疗EGFR敏感突变的肺腺癌脑转移患者，ORR为91.7%，DCR为100%。YANG等[14]研究显示盐酸埃克替尼治疗EGFR突变型NSCLC脑转移的颅内无进展生存时间可达10个月，优于WBRT的4.8个月。本研究中，脑转移患者的客观反应率为40%，疾病控制率为80%，中位PFS为7.2个月(95%CI2.1～12.3个月)，虽然低于BRAIN研究中盐酸埃克替尼的PFS，但高于WBRT的4.8个月，提示埃克替尼对肺癌脑转移有较好的疗效，值得扩大样本量进一步研究。

本研究的毒性反应低，相应结果与既往文献[8,15-16]报道的毒性反应相类似，主要为1～2级皮疹，其次是1级乏力、恶心、腹泻、口腔黏膜炎，亦可见皮肤瘙痒及氨基转移酶升高，另见1例患者出现3级氨基转移酶升高，经暂停埃克替尼治疗及加强护肝治疗后肝功能恢复正常，继续给予盐酸埃克替尼治疗后定期复查肝功能无明显异常。

综上所述，盐酸埃克替尼治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者疗效肯定、治疗相关毒性反应低，值得推广。