肾性贫血的诊断与治疗进展

卢冠解

【中图分类号】R242 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0019（2019）08--01

肾性贫血是 CKD最常见的并发症之一，也是影响 CKD 患者预后的重要危险因素，血液透析 （HD） 患者中更为常见[1]。肾性贫血是导致 CKD 进展、心血管并发症、增加死亡率的重要危险因素，大多数 CKD 患者早期即可出现贫血[2]，且随肾功能下降贫血发生率不断上升。因此改善 CKD 患者的贫血状况具有重要的临床意义，肾性贫血的治疗一直都是全球关注的焦点。本文就肾性贫血的诊断及治疗进展做如下综述。

1 肾性贫血的诊断与检测

1.1 贫血的诊断

在诊断肾性贫血时需要酌情考虑海拔高度对血红蛋白 （Hb） 的影响。WHO推荐的贫血诊断标准海平面水平地区成年人男性 Hb <13.0 g/dl（130 g/L） 和女性 Hb < 12.0 g/dl（120 g/L）；低于 15 岁 CKD 患儿贫血的诊断标准为：0.5 ～ 5 岁者Hb < 11.0 g/dl（110 g/L），5 ～ 12岁者 Hb < 11.5 g/dl（115g/L），12～ 15 岁者 Hb < 12.0 g/dl（120 g/L）[3]。

1.2 贫血的检测频率

2012年 KDIGO 指南建议，无贫血病史的 CKD患者，CKD 1 ～ 2期者当临床症状提示贫血时应检测 Hb 浓度，CKD 3 期者每年至少检测 1 次，CKD4 ～ 5 期非透析者每年至少检测 2次，CKD 5 期和透析患者至少每 3 个月检测 1 次；有贫血病史的 CKD患者，不论是否使用 EPO 治疗，CKD 3 ～ 5 期非透析和 CKD 5 期腹膜透析患者至少每 3 个月检测 1 次，CKD 5 期血液透析患者至少每月检测 1 次。

1.3 贫血治疗前的检测指标

贫血治疗开始前应检测以下实验室指标：Hb浓度、平均红细胞体积 （MCV）、平均血红蛋白量（MCH）、平均红细胞血红蛋白浓度 （MCHC）、白细胞计数及分类、血小板计数、网织红细胞计数、血清铁蛋白 （SF） 和血清转铁蛋白饱和度 （TSAT）。另外，检测血清叶酸和血清维生素 B 12、骨髓穿刺和粪便隐血等检查均有助于明确病因。ESRD 透析患者普遍存在微炎症状态，因此，2017 年《英国肾脏病协会肾性贫血实践指南》建议在贫血治疗前评估 C 反应蛋白 （CRP） 水平[4]。

2 肾性贫血的治疗

2.1 红细胞生成刺激剂

2.1.1 重组人促红细胞生成素 （rHu-EPO）

rHu-EPO是第一代ESA，是一种由肾脏分泌产生的激素，可与髓质内红系干细胞的表面受体结合，刺激红系干细胞增殖和分化rHu-EPO，皮下和静脉给药治疗肾性贫血同样有效。

《肾性贫血诊断和治疗中国专家共识 （ 2014修订版 ）》建议肾性贫血患者 rHu-EPO 初始治疗剂量为50～100 IU/kg（每周3次）或10 000 IU（每周1次）；初始治疗期间，使用剂量的调整为每月 1 次，Hb 未达目标值可每次增加 20 IU/kg（ 每周 3 次 ） 或 10 000 IU（ 每 2周 3 次 ）；在 Hb 接近130 g/L 时，剂量应减少 25%，2周内 Hb 水平升高>10 g/L，剂量应减少 25%[5]。

rHu-EPO 的常见不良反应包括高血压、癫痫、透析通路血栓、高钾血症、肌痛及输液样反应、高钙血症以及过敏反应等，少数情况下可出现由于 Hb 纠正过快或过高导致静脉血栓形成。rHu-EPO 还有诱发 EPO 抗体产生的可能，可导致纯红细胞再生障碍性贫血 （PRCA），其导致的贫血比肾性贫血更为严重。

2.1.2 新型红细胞生成刺激蛋白

比起第一代 ESA，第二代 ESA 达依泊汀 α 唾液酸碳水化合物含量更为丰富，分子量更高，半衰期比rHu-Epo延长3倍（静脉注射25 h，皮下注射48 h ），体内活性增强。达依泊汀 α 的推荐剂量是每周2.25 g/kg，肾性贫血患者可每周注射 1 次或每 2周注射 1 次。达依泊汀 α 不良反应与 rHu-EPO 相似，但PRCA 发生率很低。TREAT 研究结果显示，达依泊汀 α 并不能减少终点事件的发生，却有增加脑卒中事件的发生危险[6]。

2.1.3 持续性红细胞生成素受体激动剂 （CERA）

CERA 被称为第三代 ESA，是将一个 30 kD 多聚体整合入 EPO 分子产生的一种化学合成的持续性 EPO 受体激活剂，分子量是 EPO 的 2倍，CERA 与 EPO 受体亲合力低、结合慢、分解快，体内半衰期约为 130h，可每 2～ 4 周给药 1 次。CERA代谢主要通过与 EPO 受体结合后，经受体介导的细胞内噬作用而消化，不会被血液透析所清除，也不受肾小球滤过功能的影响。由于 CERA 半衰期长，故其给药间期可明显延长，与 EPO 相比，其具有给药次数少等优势。CERA 最常见的不良反应为高血压、头痛、腹泻、上呼吸道感染等。

2.2 铁剂

慢性肾功能衰竭 （CRF） 患者均存在不同程度的贫血，虽然 rHu-EPO 的应用明显改善 CRF 患者的贫血状态，但临床仍有不少患者应用足量 rHu-EPO 后，依然无法使 Hb 及 Hct 达标，这种现象称为 EPO 低反应性或抵抗，其最常見的原因是机体铁缺乏 。铁缺乏不仅影响骨髓造血，还会影响细胞代谢中很多重要的酶及辅酶的合成，从而对各系统产生不良影响。CRF 伴贫血的患者给予铁剂治疗的目的就是为了达到和维持目标 Hb 水平。

患者存在以下情况时应先补足铁剂再开始 EPO 治疗：

①血清铁蛋白<100 μg/L ；

②转铁蛋白饱和度 （TSAT） < 20% ；

③低色素性红细胞占全部红细胞的比率> 10%。

临床上铁剂主要有口服与静脉给药两种方式。非透析的 CKD 患者可先予口服铁剂治疗纠正缺铁，推荐补充铁元素一日 200 mg，治疗 1 ～ 3 个月未达补铁目标者改为铁剂静脉给药。静脉给药的铁剂主要有蔗糖铁、右旋糖酐铁和葡萄糖酸铁等注射剂。与口服铁剂相比，静脉铁剂能更好地改善贫血患者的铁缺乏状态，明显改善贫血，但静脉补充铁剂有引起过敏反应、加重心血管疾病和感染的风险。

2.3 左卡尼汀 （ 左旋肉毒碱 ）

临床应用发现，部分 CKD 患者予充足的铁剂和EPO 治疗后贫血仍未纠正，而对其进行维持性 HD治疗均出现不同程度的肉碱缺乏，贫血症状加重。左卡尼汀为抗氧化剂，可抑制 H 2O 2对 HK-2细胞的损伤，其机制可能与减少氧自由基生成、增强细胞抗氧化损伤能力、阻断氧自由基介导的细胞凋亡有关 ；此外，左卡尼汀还可调节细胞代谢相关酶的活性，改善缺氧状态下细胞能量的代谢障碍，调节能量的供需平衡，为损伤状态下细胞 DNA 的修复、蛋白质的合成提供必需的能量，促进白蛋白的合成。

2.4 叶酸

叶酸由蝶啶、对氨基苯甲酸及谷氨酸的残基组成的水溶性 B 族维生素，为机体细胞生长和繁殖所必需。叶酸缺乏时，DNA 合成减慢，但 RNA 合成不受影响。当摄入不足时，大多数 CKD 患者可以保存叶酸平衡，但接受 EPO 治疗患者，需额外补充叶酸。叶酸长期使用不良反应包括畏食、恶心和腹胀等胃肠症状。

3 小结

肾性贫血的有效治疗仍是临床面临的棘手问题，目前我国CKD 患者贫血的治疗率及 Hb 的达标率仍很低。目前临床上治疗肾性贫血的主要方法为 ESA 联合铁剂，新型的ESA及铁剂的研发和应用值得期待。临床应针对病因采取个体化治疗方案。随着肾性贫血药物治疗研究的不断深入，有望为肾性贫血患者寻找一种更为安全有效的治疗方法。

参考文献

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