儿童抗NMDAR脑炎的诊治研究进展

陈星月 洪思琦

[摘要] 抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎是儿童最常见的自身免疫性脑炎之一，具有潜在的致死性。近年来，关于此病的报道逐渐增多，并提出早期给予免疫治疗可改善预后。由于儿童抗NMDAR脑炎的临床表现有其非典型性，故早期识别、诊断及治疗尤为重要。本文根据最新的研究，就儿童抗NMDAR脑炎的临床表现和实验室检查，免疫治疗及预后作一综述，以期为医生及研究者们提供参考。

[关键词] 抗NMDAR抗体;儿童脑炎;免疫治疗;预后

[中图分类号] R742.9          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）07-0159-06

[Abstract] Anti N-methyl-D-aspartate receptor（Anti-NMDAR） encephalitis is one of the most common autoimmune encephalitis in children. It may cause death. In recent years， an increasing number of the anti-NMDAR encephalitis cases have been reported， and it is suggested that early immunotherapy can get better prognosis. As the clinical manifestations of children with anti-NMDAR encephalitis are atypical， so early diagnosis and early treatment are particularly important. In this paper， the clinical symptoms， laboratory examinations， immunotherapy and prognosis of children with anti-NMDAR encephalitis are reviewed in order to provide reference for doctors and researchers.

[Key words] Anti-NMDAR antibodies;Pediatric encephalitis;Immunotherapy;Prognosis

自身免疫性脑炎是一种由于免疫系统产生一些抗体，与神经元细胞表面或突触蛋白相互作用而导致的疾病。它是一种逐渐发展的多阶段疾病[1]，随病情进展可表现为精神行为异常、不自主运动、癫痫、认知障碍、睡眠障碍甚至中枢通气不足等。其中，抗NMDAR脑炎是由抗NMDAR抗体介导的自身免疫性脑炎，在近年被报道其发病率有上升趋势[2]。

2005年，全球首次报道了自身免疫性脑炎，他们发现患有生殖细胞肿瘤（主要是卵巢畸胎瘤）的患者更易罹患一种特殊类型的脑炎，并提出这种脑炎症状严重，具有潜在的致死性。2007年，有学者在伴发有卵巢肿瘤患者的肿瘤组织中发现了有NMDAR的表达，并产生针对NMDAR的特异性抗体。由于各种原因导致血脑屏障通透性增加，特异性抗体便可进入中枢神经系统，激活针对神经组织的自身免疫反应，从而产生相应的神经系统症状。

而对于不伴肿瘤的抗NMDAR脑炎患者，其发病机制尚不明确，主要有以下几种推测。在Dulcey等对伴坏死的成熟型卵巢畸胎瘤的抗NMDAR脑炎的个案报道中，猜想许多患者不能发现肿瘤可能与免疫反应导致的免疫清除有关[3-4]。Irani等[5]的研究也支持这一观点，并提出也有可能是因为肿瘤隐匿而未能被影像学检查发现。还有学者认为，不伴肿瘤的NMDAR脑炎的发生与感染病毒（如单纯疱疹病毒）之后引起的抗原暴露和免疫耐受破坏，从而引起自身免疫反应，产生抗NMDAR抗体，进而引起一系列的症状。

据报道，抗NMDAR脑炎是导致儿童及青少年自身免疫性脑炎最主要的原因[3]。在Titulaer等学者的大样本研究中，有37%抗NMDAR脑炎患者小于18岁[4]。近年有文献报道，儿童患者的数量越来越多[5]。对于儿童患者这一特殊群体，尤其是12岁以下的儿童，常表现为非典型临床表现，如易兴奋、有攻击性、进行性言语障碍、行为障碍等[3，4]，易被忽略。因此，对抗NMDAR脑炎患儿而言，进行早期的识别、诊断、治疗尤为重要。本文就国内外关于儿童抗NMDAR脑炎的诊治研究进展作一综述。

1 诊断

1.1抗NMDAR脑炎的诊断标准[6]

2016年2月，Graus等[6]专家于Lancet Neurol發表了自身免疫性脑炎诊断路径指南，该指南将抗NMDAR脑炎单独列出，为此病的早期诊断提供了循证医学证据。（1）同时满足以下三项标准可诊断（表1）。（2）当有以上3组症状，并同时伴有畸胎瘤时也可进行抗NMDAR脑炎的诊断。（3）合理排除其他疾病后，在6组症状中至少满足1组，以及血和脑脊液中抗NMDAR抗体阳性也可确诊。若只能得到血清学检测结果，则应进行其他检测方法加以验证（如神经组织活检、细胞表面抗体检测及免疫组化等）。

值得注意的是，12岁以下儿童的早期临床表现与青少年和成人有很大不同[3，4，7]，大多数成人和年长儿以精神症状为首发，如焦虑、偏执、视幻觉等，而小年龄儿童更常以行为改变、易兴奋、有攻击性、进行性言语障碍或癫痫发作为首发症状[8]。同时，相比成人，儿童也更少伴发肿瘤及更少出现中枢性低通气[3，9]。

1.2 辅助检查

1.2.1 脑脊液  脑脊液一般检查提示为非特异性炎症反应（如中度淋巴细胞增多、蛋白轻度增高或正常），但绝大多数抗NMDAR脑炎患者脑脊液中可检测出相关抗体[10，11]。Titulaer等[4]的大样本研究显示，确诊为抗NMDAR脑炎患者脑脊液中抗NMDAR抗体的检出率为100%，平行检测这些患者血清中抗NMDAR抗体的检出率为85%，表明检测脑脊液中抗NMDAR抗体比检测血清中抗NMDAR抗体有更高的灵敏度。Gresaarribas等[12]的研究也得出同样的结论，提出只做血清抗NMDAR抗体的检测会使部分患者（13%）漏诊，延误诊治，影响预后。

目前抗体检测主要采用间接免疫荧光法（indirect immunofluorescence test，IFT）。根据抗原底物分为基于细胞底物的实验（cell based assay，CBA）与基于组织底物的实验（TBA）两种。CBA采用表达神经元细胞表面抗原的转染细胞，TBA采用动物的脑组织切片为抗原底物。两者的特异度和敏感度目前无较大差异[12，13]。

抗NMDAR抗体检测约需1 d左右可得到结果。但我国大多数医院尚无自身抗体检测条件，具有抗NMDAR抗体检测资质的机构并不多，往往送检标本过程需较长时间。而等待抗体检测结果可能会延迟治疗，影响预后。

1.2.2 脑电图（electroencephalo-graph，EEG）    抗NMDAR脑炎患儿的EEG改变常为非特异性[14]。但有学者发现，若脑电图出现极度δ刷，可帮助早期识别可能的抗NMDAR脑炎。Schmitt等[15]对23例成人和14岁以上的女性抗NMDAR脑炎患者的脑电图研究中发现接近1/3患者脑电图出现极度δ刷（extreme delta brush，EDB），认为可能是本病脑电图的特异性改变，对疾病预后及严重程度有预示作用。EDB多见于使用苯巴比妥类药物或苯二氮■类药物患者中，其发病机制尚不清楚，但研究表明[15]，EDB可单独出现，与药物使用关系不大。此研究中有患者初始血清抗NMDAR抗体阴性，但EEG提示有EDB，后该患者多次复查脑脊液及血清抗NMDAR抗体均呈阳性，故研究者提出在临床诊断困难时，EDB的出现提示应考虑抗NMDAR脑炎的可能。但有学者对儿童抗NMDAR脑炎EEG进行研究，发现抗NMDAR脑炎患儿的EEG在NREM期出现大量α和θ频段节律，提出NREM期α和θ频段节律是儿童抗NMDAR脑炎较具特征性的EEG改变。在此基础上，高鑫等[16]对2012年5月～2015年1月北京大学第一医院儿科神经病房确诊的28例抗NMDAR脑炎患儿EEG进行回顾性分析，提出NREM期出现α及θ频段节律较具特征性，而δ刷少见且判别易受药物性快波的干扰。因此，儿童抗NMDAR脑炎NREM期出现α及θ频段节律及可能出现的极度δ刷较具特征性，可为本病的早期诊断和治疗提供参考。并且，有学者发现[17]，出现EDB的患者在积极接受免疫后，脑电图也在逐渐改善，提示EDB可能与疾病的严重程度有关。

1.2.3 头颅影像学  抗NMDAR脑炎患者头颅影像学检查可能提示有异常。目前抗NMDAR脑炎的影像诊断多以常规的MRI为主，主要表现为T2序列及FLAIR序列的异常高信号，病变以脑白质为主，累及部位包括海馬、小脑、大脑皮质、额叶、岛叶、基底核、脑干、脊髓（少见）等。除海马为弥漫性病变外，其余均为斑片状或“脑回状”病灶，有反复癫痫发作者可有明显脑水肿表现。而脑PET或SPECT成像则显示非特异性不同脑区域的高代谢或低代谢[18]。但抗NMDAR患者头颅影像学改变往往无特异性，且大多数无异常发现。在一项包括了180例儿童患者的577例抗NMDAR脑炎患者的研究中[3]，约有1/3的患者检查异常，台湾地区及重庆地区的研究也与此结果类似[18]。同时，一些小样本儿童抗NMDAR脑炎的研究结果显示，儿童与成人的头颅MRI改变相似[19-21]。

1.2.4 其他  国外还有研究者对部分抗NMDAR脑炎患儿进行了脑组织活检，发现其显示为正常组织或非特异性炎症改变（脑实质内非特异性散在 T 细胞浸润和血管周围形成 B 细胞套）[22-24]。而国内未见关于脑组织活检方面在该病中的研究报道。由于脑组织活检操作的有创性，及诊断价值尚不十分明确，故其不作为常规检查手段及诊断依据。

2 治疗

儿童抗NMDAR脑炎为自身免疫性疾病，在治疗方案上主要采取免疫治疗。同时，对合并肿瘤者进行肿瘤切除等治疗，有癫痫发作及精神症状者予以对症治疗，以及联合其他支持、康复治疗[9]。

2.1免疫治疗

抗NMDAR脑炎的免疫治疗包括一线治疗（糖皮质激素、丙种球蛋白、血浆置换）、二线治疗（利妥昔单抗、环磷酰胺）、长程免疫治疗（吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤）。

在免疫治疗的类型及疗程的抉择上，Titulaer等[4]的研究提示具体的方案选择取决于患儿的临床症状，而非相应抗体的滴度。我国目前抗NMDAR脑炎的免疫治疗程序[25]为：（1）伴有肿瘤者：切除肿瘤，并使用糖皮质激素冲击治疗+静脉应用丙种球蛋白（IVIG）或者糖皮质激素冲击治疗+血浆置换。若效果良好，则激素改为口服并逐渐减停，并且每年进行肿瘤排查。（2）不伴有肿瘤者：采用糖皮质激素冲击治疗+IVIG或者糖皮质激素冲击治疗+血浆置换。若效果良好，处理同伴发肿瘤者，并可酌情进行长程免疫治疗。对于效果差或无效者（伴或不伴肿瘤），则酌情重复一线免疫治疗，也可启动二线免疫治疗。若二线免疫治疗有效，则后可口服激素并逐渐减停，同时进行长程免疫治疗，并每年排查肿瘤;若经二线免疫治疗后仍效果差或无效，则可尝试其他免疫治疗方法，并进行长程免疫治疗、肿瘤排查等。

2.1.1 一线治疗  目前一线治疗主要包括静脉应用大剂量糖皮质激素冲击治疗（甲泼尼龙）、IVIG、血浆置换或以上三种方法联合应用[11，26]。糖皮质激素可通过经典的直接和间接基因调控作用，即通过其与糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）的结合，通过不同的途径抑制炎症基因的表达，来达到快速、强大及非特异性的抗炎作用;当大剂量使用糖皮质激素时，又能通过非受体依赖机制，即通过改变细胞膜理化性质及膜相关蛋白的活性，导致离子跨膜转运异常，进而抑制浆细胞和抗体生成，发挥快速抑制免疫的作用，有利于阻止病情的急性恶化。作为一线治疗用药的丙种球蛋白，同样具有抗炎及免疫调节的作用。丙种球蛋白制剂是从成千上万献血者的血浆中提取出来的，它含有免疫抗体（献血者的特异性抗体）和生理性的自身抗体，可起到抗炎及抑制免疫系统过度反应的作用。而血浆置换则可通过减少或去除血浆中的病理性成分（抗NMDAR抗体）、改善或恢复患者的体液和细胞免疫功能达到改善症状及治疗疾病的目的[27-29]。

根据2017中国自身免疫性脑炎诊治专家共识（后简称专家共识）[25]，静脉应用大剂量糖皮质激素冲击治疗方法为：连续3 d甲泼尼龙1 g/d，再连续3d甲泼尼龙0.5 g/d;后减量为甲泼尼龙（40～80）mg/d静脉滴注2周，或者改为口服醋酸波尼松1 mg/（kg·d）2周，或者口服甲泼尼龙0.8 mg/（kg·d）2周;之后醋酸泼尼松每2周减量5 mg（甲泼尼龙则每2周减量4 mg），直至减停。国外学者更倾向于连续5 d甲泼尼龙1 g/d和免疫球蛋白0.4 g/（kg·d）联合应用[22]。应用激素期间，为防止消化道溃疡、出血等的发生，则应预防性应用胃粘膜保护剂，口服激素应在饭后服用[30]，长期使用激素者可加用钙剂拮抗激素副作用。

IVIG的使用方法：按体重2 g/kg静脉输注丙种球蛋白，分3～5 d输毕。对于重症患者可每2～4周重复使用IVIG，并建议与激素联用。在丙种球蛋白输注过程中，应控制输注速度，监测有无过敏反应及血栓发生，随访血糖、肝肾功等。

对无法使用IVIG治疗的患儿，可考虑血浆置换治疗。在静脉注射免疫球蛋白之后不宜立即进行血浆置换。由于血浆置换要求患者较好的配合度，对于不能合作或不自主运动较多的儿童，其应用相对困难。并且对于脑脊液抗NMDAR抗体阳性而血清抗NMDAR抗体阴性的患者，血浆置换的疗法有待考证。

2.1.2 二线治疗  若一线治疗4周内无效，可启动二线治疗[4]。Dalmau等[22]也提出较为积极的治疗策略，即若患儿10 d后症状无改善，则转向二线治疗。

二线治疗用药包括利妥昔单抗及环磷酰胺的靶向细胞疗法[30]。利妥昔单抗可选择性靶向性杀伤B细胞，减少自身抗体，从而阻断自身免疫反应的启动或加重;而环磷酰胺对T细胞、B细胞均有影响，尤其对B细胞毒性更大，从而达到免疫抑制的作用。其具体方案为：首剂推荐使用利妥昔单抗 375 mg/m2联合环磷酰胺750 mg/m2静脉滴注。其后利妥昔单抗每周给药1次，根据外周血CD20阳性的B细胞水平，共给药3～4次，直至清除外周血CD20细胞为止。环磷酰胺则每月给药1次，直至病情缓解后停用。在利妥昔单抗输注期间，应持续监测EEG及血压（利妥昔单抗有致暂时性低血压风险），以及密切注意有无肺部事件的发生。另外，甲氨蝶呤联合阿伦单抗（一种与CD52作用的单克隆抗体）也可通过影响记忆B细胞和T细胞而改善预后。

2.1.3 长程免疫治疗  长程免疫治疗主要用于复发或预防复发，其用药主要包括吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤等口服免疫抑制剂。对于复发病例、一线免疫治疗不佳的难治性病例或不合并肿瘤的重症抗NMDAR脑炎患儿，可考虑应用吗替麦考酚酯，口服剂量为1～2 g/d，至少服用1年。硫唑嘌呤主要用于预防复发，口服剂量0.1 g/d，至少使用1年[9]。

2.2肿瘤切除

相对于成人，儿童更少伴发肿瘤。卵巢畸胎瘤是目前唯一明確与抗NMDAR脑炎相关的肿瘤[3]。有研究显示[31]，在成人女性抗NMDAR脑炎患者中，有56%病例伴有卵巢畸胎瘤;18岁以下抗NMDAR脑炎女性患儿中，有31%患者伴有卵巢畸胎瘤，而14岁以下抗NMDAR脑炎女性患儿中，仅9%伴有卵巢畸胎瘤。对于伴发卵巢畸胎瘤的患儿，治疗原则是尽快手术切除肿瘤[30，32]。有学者建议[18]，因肿瘤导致的抗NMDAR脑炎是可早期筛查的，故对于12岁以上有复发卵巢畸胎瘤风险的患儿，应每半年进行一次肿瘤筛查，持续4年。

2.3其他治疗

12岁以下的抗NMDAR脑炎患儿近1/3有癫痫发作[4]。对于癫痫发作的患儿应予以控制癫痫发作的措施，但抗NMDAR脑炎患儿对于抗癫痫药物的反应较差，故可选用广谱抗癫痫药物（苯二氮卓类、丙戊酸、左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪）。对于癫痫持续状态的患儿，立即给予地西泮静脉推注或咪达唑仑肌肉注射及时终止。当患儿出现精神症状，并有不稳定情绪、冲动、伤人或自伤行为时，镇静同时应适当予以抗精神药物治疗，可选用奥氮平、氯硝西泮、丙戊酸钠、氟哌啶醇和喹硫平等药。抗精神药物有不同程度的副作用，当免疫治疗起效后应及时减停[33]。对于发生中枢性通气不足患儿，应进行呼吸机辅助通气，同时24 h重症监护，维持生命体征。对于无法自行进食的患儿，应留置胃管，并每日给予合理的能量摄入。有文献报道，鞘内注射甲氨喋呤及地塞米松对于严重抗NMDAR脑炎患者可能是一种有用的辅助治疗方法[34]，但仍需进一步的研究帮助阐明鞘内注射甲氨喋呤的效用及其作用机制。

3 预后

与成人抗NMDAR脑炎患者相比，儿童患者的起病时间及治疗后的恢复期都稍短些，而预后结果则相似[4]，国内外多项研究显示[3，4，11]，约70%～80%抗NMDAR脑炎患儿经合理的治疗及康复训练后能达到功能基本恢复，但仍有5%严重病例死亡。若早期激素、IVIG及血浆置换治疗、环磷酰胺序贯治疗等，预后可能会更好[5，30，35-38]。脑脊液和血清中抗体滴度高低及伴有恶性肿瘤也与预后相关[14，39-41]，抗体滴度越高或伴有恶性肿瘤，提示预后越差，抗体滴度的变化也与病情的复发有相关性。并且，国内有学者发现，出现头颅MRI异常患儿的前驱感染比例、意识障碍发生率、病情反复的几率等均较头颅MRI正常的患儿高，故起病情相对较重[40]，可能对预后不良有影响。对于神经功能受损的患儿，早期给予神经功能康复及心理咨询可对预后有改善[41]。

抗NMDAR脑炎是最常见的自身免疫性脑炎之一，不同年龄段患儿早期临床表现不一，其早期诊断及进行早期治疗仍存在一定难度。既往体健的儿童急性或亚急性出现精神症状、癫痫发作、认知认知障碍、睡眠障碍时应高度警惕抗NMDAR脑炎的可能[33]，临床医师需尽快完善相关辅助检查以早期明确诊断，并积极进行免疫治疗等。抗NMDAR脑炎的恢复是一个缓慢的过程，需要数月乃至数年的康复训练、语言训练、物理治疗等。早期诊断、早期治疗以及对重症患儿的监护，是患儿的神经功能恢复及获得良好预后的关键。