枸橼酸咖啡因联合机械通气治疗新生儿呼吸窘迫综合征的疗效

胡婧，程雁

（安徽医科大学第二附属医院 儿科，安徽 合肥 230601）

新生儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome,RDS），又称肺透明膜病（hyaline membrane disease,HMD），系缺乏肺表面活性物质（pulmonary surfactant,PS）所致，是早产儿的重要疾病，生后不久即可出现进行性加重的呼吸困难和呼吸衰竭，主要见于早产儿，胎龄越小发生率越高。我国发病率约为1%，较欧美国家低[1]。枸橼酸咖啡因结构上类似于甲基黄嘌呤类药物茶碱和可可碱，其大部分作用归因于拮抗腺苷受体，主要是作为中枢神经系统刺激剂而发挥作用，同时具有肺保护作用，可以逆转由于高氧暴露导致的结构性和功能性肺损伤，从而有效缩短患儿机械通气时间及给氧时间，且可以降低支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的发生率[1-2]。安徽医科大学第二附属医院对新生儿重症监护室收治确诊为RDS 的患儿在机械通气的基础上给予枸橼酸咖啡因治疗，取得一定疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年5月—2017年6月本院新生儿重症监护室收治的诊断为RDS 的患儿100 例。胎龄27～36周，入院后均使用不同类型的机械通气。患儿入院后按照就诊时间被随机分为枸橼酸咖啡因+机械通气治疗组（联合组）54 例（其中3 例因经济因素退出该研究，4 例因其他因素放弃治疗，47 例完成本研究）和机械通气治疗组（对照组）54 例（其中1 例因家庭因素放弃治疗，53 例完成本研究）。本研究中使用的机械通气模式主要有无创正压通气（nCPAP 及NIPPV 模式），常频机械通气（SIMV 模式）以及高频机械通气（HFO 模式），两组机械通气模式及参数比较，差异无统计学意义。Apgar 评分由5 项生命体征（肤色、心率、呼吸、肌张力、对刺激反应）组成，5 项生命体征中的每一项授予分值0、1 或2，然后将5 项分值相加，即为Apgar 评分的分值。RDS 按病情程度可将胸片分为4 级：Ⅰ级：两肺野普遍透亮度降低（充气减少），可见均匀散在的细小颗粒（肺泡萎陷）和网状阴影（细支气管过度充气）；Ⅱ级：除Ⅰ级变化加重外，可见支气管充气征，延伸至肺野中外带；Ⅲ级：病变加重，肺野透亮度更加降低，心缘、膈缘模糊；Ⅳ级：整个肺野呈白肺，支气管充气征更加明显，似凸叶树枝。两组患儿之间性别、胎龄、出生体重、Apgar 评分、RDS 分级以及各类型机械通气模式比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（见表1）。

表1 两组一般资料的比较

1.2 治疗方法

1.2.1 基础治疗 所有患儿在确诊RDS 后均在12 h内予以外源性PS（肺表面活性物质）气管内注入替代治疗，必要时给予第2 剂或者第3 剂，同时予以机械通气支持以及维持内环境稳定、营养支持、防治感染等治疗。

1.2.2 联合组 在基础治疗的同时给予枸橼酸咖啡因治疗[负荷量为20 mg/（kg·d），静滴时间30 min，24 h 后给予维持量5 ～10 mg/（kg·d）]，如患儿住院期间出现呼吸暂停则予以物理刺激、气囊面罩加压通气等处理。

1.2.3 对照组 予基础治疗，如患儿住院期间出现呼吸暂停仅予以物理刺激、气囊面罩加压通气等处理，未给予枸橼酸咖啡因以及其他兴奋呼吸的药物应用。

1.3 分析指标

收集两组的机械通气时间、给氧时间、住院时间、院感发生率、呼吸暂停发生频率以及并发症发生率等资料。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 21.0 统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验；计数资料以例（%）表示，比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组间机械通气及给氧时间情况

两组间平均机械通气时间、给氧时间及呼吸暂停发生次数比较，差异有统计学意义（P＜0.05），对照组高于联合组。但两组间住院时间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.2 两组相关并发症发生情况

联合组BPD 发生率较对照组低（P＜0.05），两组间其他并发症发生率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表3。

表2 两组间机械通气及给氧时间的比较 （±s）

表2 两组间机械通气及给氧时间的比较 （±s）

组别 n 机械通气时间/d 给氧时间/d 住院时间/d 呼吸暂停/次联合组 47 4.26±3.07 5.49±5.22 29.96±19.45 3.42±4.07对照组 53 6.25±5.95 9.28±9.15 24.21±10.82 7.67±2.83 t 值 -2.135 -2.582 1.854 -5.998 P 值 0.036 0.012 0.067 0.000

表3 两组各并发症的发生率的比较 例（%）

续表3

3 讨论

新生儿RDS 典型的临床表现一般为生后6 h 内出现呼气性呻吟、吸气三凹征、呼吸窘迫，病情呈进行性加重趋势，继而出现呼吸暂停、青紫、呼吸衰竭等[3]。对RDS 治疗，主要措施有产前预防、产房复苏、PS治疗、机械通气、并发症治疗等。RDS 的防治目标是尽早干预、尽可能提高早产儿的存活率，同时最大程度争取减少潜在不良反应，早产儿如果存在RDS风险，推荐生后先使用持续正压通气（continuous positive airway pressure,CPAP），如有RDS 症状可早期选择性使用PS，尽可能避免机械通气或缩短机械通气时间。如果有RDS 症状，FiO2＞0.30 才能维持正常TcSO2，推荐INSURE 技术予以PS 治疗[4]。尽管治疗手段不断成熟，RDS 患儿仍然可能会出现PDA、PPHN、肺部感染、肺出血等并发症，远期还会有支气管肺发育不良风险，影响生存质量，增加家庭及社会压力。因此，如何改良治疗方案以及改善早产儿远期预后是目前NICU 医生考虑首要问题。

枸橼酸咖啡因属于甲基磺嘌呤类药物，在药效上类似于茶碱类，但与茶碱类相比起来有较多的优点，比如有更大的安全治疗浓度范围、更长的半衰期、给药方便以及副作用少等[5]，枸橼酸咖啡因主要是作为中枢神经系统刺激剂而发挥作用，可能的作用机制包括：①刺激呼吸中枢，可以使得呼吸神经元产生增加，该作用在新生儿期尤其重要[6]，对预防呼吸暂停和兴奋呼吸主要是通过抑制脑干呼吸中枢的吸气神经细胞腺苷受体而发挥作用，从而提高机体对血CO2升高的敏感性，增加每分通气量，同时可能会降低缺氧所导致的呼吸抑制[7]；②改善膈肌收缩力和气道功能，有报道显示极低出生体重儿在使用负荷剂量的枸橼酸咖啡因30 min 后，可以增加膈肌的电活动[8]，枸橼酸咖啡因可用于支气管扩张功能，在一组合并有BPD 的早产儿中使用枸橼酸咖啡因证实枸橼酸咖啡因可以提高呼吸功能[9]。枸橼酸咖啡因在治疗早产儿呼吸暂停中的疗效已被临床指南推荐使用[10-11]。

有文献提出，枸橼酸咖啡因具有抗炎作用，除增强呼吸神经输出，抑制炎症是枸橼酸咖啡因在新生儿使用中发挥益处的最可能机制，最近3 次的动物模型研究支持之一观点，其中一项早产兔的研究显示枸橼酸咖啡因可以逆转由于高氧暴露导致的功能性和结构性肺损伤[12]。鉴于上述作用机制对一些需较长时间机械通气的早产儿，尤其是极低出生体重儿及超低出生体重儿，可以在一定程度提高拔管的成功率，降低撤机失败率，同时可以缩短机械通气时间及给氧时间。曾有大样本的随机对照试验证实枸橼酸咖啡因可以缩短机械通气的持续时间并可以降低BPD 的发生率，并且该患儿随访至5 岁并未发现该药物的远期不良反应[13]。因此除应用于早产儿呼吸暂停治疗外，新生儿学专家也推荐枸橼酸咖啡因作为新生儿呼吸治疗的重要部分，主要用于RDS 的治疗[14]，无创正压通气下为减少呼吸暂停风险也推荐使用[15]，推荐最终目标是尽可能避免机械通气或缩短机械通气时间。

本研究结果显示，枸橼酸咖啡因治疗组的机械通气及给氧时间均较对照组短，呼吸暂停发生次数较对照组少，另外BPD 的发生率治疗组患儿较对照组低，该结果在早期的针对枸橼酸咖啡因的研究中就曾经被证实过[16]，与其他文献一致，显示枸橼酸咖啡因在RDS 中的有效作用。虽然住院时间、院内感染及相关并发症发生率之间无差异，考虑与早产儿胃肠喂养、免疫机制不稳定等多种混合因素有关。另外本研究中显示两组患儿PDA、PPHN、肺部感染及肺出血发生率无差异。

与枸橼酸咖啡因可能相关的不良反应包括：对心脏的不良反应，如心动过速、血压升高等，对中枢神经系统的刺激作用，例如烦躁不安、易激惹、惊厥及颤抖等，对胃肠道的影响，例如坏死性小肠结肠炎等。在研究中观察到的相关并发症可能与早产本身或者一些疾病相关，也可能与枸橼酸咖啡因相关，但这两者之间区别起来比较困难，心动过速是所报道的枸橼酸咖啡因相关不良反应中最常见的，但近期有研究认为常规剂量的枸橼酸咖啡因对心脏的心率变异性、心率及血压等方面无明显有害的影响[17]。枸橼酸咖啡因可减慢肠系膜动脉的血流流速，这与NEC 的发生可能相关，但本研究中相关的并发症发生率两组比较无差异，因此，枸橼酸咖啡因在RDS 的应用中是比较安全的。

随着研究的深入，近期还有研究指出，枸橼酸咖啡因除上述作用外，还具有脑白质保护作用，有动物实验证实慢性缺氧可以通过激活腺苷受体而导致脑室旁白质损伤，因此枸橼酸咖啡因可以通过拮抗腺苷受体而对脑白质产生保护作用，同时给新生小鼠使用枸橼酸咖啡因可以逆转缺氧导致的异常少突胶质细胞变成熟[18]，本研究也随访本组中早产儿，因为时间间期短，数据还在收集中，本文中未显示神经系统远期随访结果。橼酸咖啡因的早期预防性应用不仅可以减少机械通气的使用并且可以增加无创正压通气的成功率，而且可能减少其他的早产相关并发症[19]。预防性应用在许多的NICU 中被推广，后续更深入的研究仍需开展。