血清铁蛋白对急性冠脉综合征介入术后造影剂引起肾病发生的预测研究*

王玉慧，陈建华，吕彦辉，董铁铸，罗东雷，郭靖涛

（承德市中心医院 1.肾内科，2.心内科，河北 承德 067000）

血清铁蛋白（serum ferritin,SF）被认为是人体铁储存的标志，与炎症反应系统的潜在关系非常密切。作为一种炎症因子，SF 可以预测肝病患者的预后[1-2]。可以预测妊娠女性糖尿病发生的风险[3]。近期研究表明[4]，在未合并慢性病的男性患者中高水平的SF 会增加心血管意外的死亡风险。在肾疾病研究领域，有研究认为高水平SF 是慢性肾脏病发生的危险因素[5]。

SF对急性冠脉综合征（acute coronary syndrome,ACS）患者介入术后发生造影剂引起肾病（contrast medium-induced nephropathy,CIN）是否具有预测作用，需要进一步研究证实。本研究以ACS 介入治疗患者为研究对象，探讨不同SF 水平对CIN 发生是否具有预测作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2015年1月—2017年6月承德市中心医院心内科首次行经皮冠脉介入术（PCI）的368 例ACS患者。其中女性140 例，男性228 例；平均年龄（60.2± 9.59）岁。排除标准：①严重心功能不全（NYHA Ⅳ级）或心源性休克、严重的心脏瓣膜病、持续低血压的患者；②终末期肾脏病；③合并自身免疫性疾病、肝脏疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤等疾病；④近半年内有脑卒中病史；⑤近1 个月有重症感染病史；⑥近应用铁剂过程中；⑦妊娠期女性；⑧长期持续大量饮酒史。本研究经本院伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 诊断标准

1.2.1 CIN 诊断标准 依据欧洲泌尿生殖放射协会2011年发布的诊断标准：排除其他原因所致的肾功能损害，应用造影剂后48 ～72 h 血清肌酐较基础血清肌酐升高44.2 μmol/L 或较基础血清肌酐值升高25%[6]。

1.2.2 ACS 诊断标准 依据中华医学会2012年非ST段抬高急性冠脉综合征诊断标准指南、2015年急性ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南。包括：急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）、急性非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、不稳定型心绞痛（UA）。

1.3 方法

1.3.1 CIN 预防策略 术前12 h 以1 ml/（kg·h）的速率接受静脉水化治疗（0.9%氯化钠注射液），心功能减退患者速率减半，术后水化持续12 h。

1.3.2 分组及观察指标 所有患者为初次行PCI 术，穿刺部位为右侧桡动脉或肱动脉，应用碘海醇造影剂；SF 检测采用化学发光法进行检测，据患者入院发病时所有患者SF 水平以三分位数法分为3 组（A 组106 例：SF＜160 ng/ml；B 组153 例：SF 160 ng/ml～＜258 ng/ml；C 组109 例：SF ≥258 ng/ml），比较不同组ACS 患者PCI 术后CIN 发生率；分析3 组患者基线资料（包括吸烟情况、既往病史、心脏血管病变程度、合并用药情况）、射血分数、术前脑钠肽、血清肌酐、血尿素氮、血清尿酸、血脂等。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 17.0 统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用方差分析；计数资料用例（%）表示，比较用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。应用ROC 曲线确定预测CIN 发生的SF 临界值，以CIN 发生为应变量进行Logistic 回归分析筛选危险因素。

2 结果

2.1 3 组患者临床基线资料及CIN 发生率的比较

3 组患者性别、年龄、吸烟史、糖尿病病史高血压病史、血管病变程度、合并用药、造影剂用量比较差异无统计学意义（P＞0.05）。368 例患者发生CIN 39 例，发生率为10.6%，3 组患者CIN 发生例数比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 3 组患者实验室检查资料比较

3 组患者术前脑钠肽、血尿素氮、血清肌酐、血白蛋白、胆固醇、甘油三酯、血红蛋白及血小板比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；3 组患者左室射血分数、血清尿酸、C 反应蛋白比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 预测CIN 发生的SF 临界值

ROC 曲线显示，SF 为239.5 ng/ml 时预测CIN 发生具有68.4%的敏感性和65.2%的特异性[曲线下面积为0.727，95% CI：（0.663，0.790）]。见图1。

表1 3 组患者临床基线资料及CIN 发生率的比较

2.4 影响CIN 发生的单因素分析

将性别、吸烟史、糖尿病病史、高血压病史、病变血管程度、造影剂用量、实验室检查结果分别进行单因素Logistic 回归分析，结果显示性别、左室射血分数、血清肌酐、血尿素氮、血清尿酸、血红蛋白、C 反应蛋白、甘油三酯、SF（赋值情况1=SF＜160 ng/ml； 2=160 ng/ml ～＜258 ng/ml；3=SF ≥258 ng/ml）间差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表2 3 组患者实验室检查资料比较 （±s）

表2 3 组患者实验室检查资料比较 （±s）

组别 n 左室射血分数/% 术前脑钠肽/（pg/ml） 血尿素氮/（mmol/L） 血清尿酸/（μmol/L） 血清肌酐/（μmol/L）A 组 106 52.48±7.82 38.54±67.89 5.64±1.41 314.20±85.83 76.59±19.91 B 组 153 50.14±7.08 42.2±39.50 5.41±1.31 342.45±99.89 77.42±19.35 C 组 109 50.32±7.14 45.50±30.93 5.78±1.50 354.74±91.1. 76.67±18.54 F 值 4.319 0.368 2.117 5.173 0.250 P 值 0.014 0.693 0.122 0.003 0.779组别 血白蛋白/（g/L） 胆固醇/（mmol/L） 甘油三酯/（mmol/L） 血红蛋白/（g/L） 血小板/（×109 L） C 反应蛋白/（mg/L）A 组 35.94±2.11 4.85±1.26 2.40±1.30 143.93±16.70 204.31±58.39 3.97±1.91 B 组 36.56±3.14 4.81±1.08 2.25±1.15 142.72±16.08 215.24±55.80 3.95±1.56 C 组 36.05±2.38 4.93±0.93 2.69±1.51 139.09±14.25 223.58±61.99 4.50±1.44 F 值 2.489 0.278 1.482 2.320 2.670 3.134 P 值 0.084 0.758 0.299 1.000 0.071 0.044

图1 SF 预测CIN 的ROC 曲线

2.5 影响CIN 发生的多因素分析

将性别、射血分数、血清肌酐、血尿素氮、血清尿酸、C 反应蛋白、血红蛋白、SF 纳入多因素Logistic 回归分析模型筛选CIN 发生的危险因素，结果显示：术前SF ≥258 ng/ml、血清肌酐升高、血尿素氮升高是CIN 发生的危险因素，左室射血分数升高是CIN 发生的保护因素。见表4。

表3 影响CIN 发生的单因素分析

表4 影响CIN 发生的多因素分析

3 讨论

SF 是一种球状蛋白质，几乎能在所有类型的细胞中表达，可溶于水及胞浆或血浆中，在细胞内外液中均能保持稳定[7]。SF 也是人体内含铁量最为丰富的蛋白质，临床常用SF 来作为体内铁储备的有效识别指标，除此之外，炎症因子可以诱导SF 的合成[8]。SULLIVAN 曾提出铁源性心脏病学说，即体内铁储备升高使得冠心病在男性和绝经后女性中发病率和病死率较绝经期前女性高[9]。铁源性心脏病学说认为，铁的沉积会引起心肌细胞动作电位幅度降低、钠电流内流减弱、暂时性外向钾电流增加，同时会引起心肌细胞坏死，导致间质纤维化和局灶性钙化。国内也有学者研究认为SF 是冠心病发生的危险因素[10]。SF 和同型半胱氨酸可以预测冠状动脉的狭窄程度[11]。在心血管病领域的研究充分证实，SF 对冠心病的发生、发展具有重要作用。近些年在肾脏病领域研究表明，高水平的SF 和CRP 可以预测肾脏功能的快速进展[12]。有研究认为[5]，SF 水平高低是慢性肾脏病发生的危险因素。随着造影剂的广泛使用，CIN 已成为心脏介入术后的严重并发症之一，对患者长期预后及治疗费用增加均产生不利影响[13]。因CIN 目前尚无特效治疗手段，寻找可能的危险因素显得至关重要。本研究对ACS 患者介入术后CIN 发生情况进行分析，明确SF 对ACS患者介入治疗后CIN 发生是否具有预测作用，以期为临床更好的预防提供判断依据。

本研究3 组CIN 的发生率比较差异有统计学意义。ROC 曲线显示SF 为239.5 ng/ml 时预测CIN 发生具有68.4%的敏感性和65.2%的特异性，提示SF 升高对CIN 发生有一定预测作用。Logistic 回归分析显示术前高水平SF、血清肌酐及血尿素氮升高为PCI 术后CIN 发生的危险因素。ZHU 等[14]报道升高的SF 对CIN 具有预测作用，在ACS 患者发生CIN 时其SF 水平在（257.05±93.98）μg/L。本研究发现，当术前SF ≥ 258 ng/ml 时发生CIN 的风险显著增加，与上述研究大致一致。说明SF 可以预测ACS 患者介入治疗后CIN发生。虽然CIN 的发病机制目前尚不清楚，但可能的机制包括肾脏血管收缩、肾脏血流量降低、氧化应激、髓质细胞缺氧及造影剂直接的细胞损伤作用等[15]。CIN 发生时，氧化应激反应增强，而铁离子是机体活性氧自由基产生的重要诱因，机体活性氧自由基过量生成时会造成细胞亚结构损伤，诱导细胞凋亡[16]。在有氧状态下，可溶性Fe2+经芬顿反应（Fe2++H2O2→ Fe3++OH-+·OH）被氧化成Fe3+，同时释放活性氧，因而具有潜在的细胞毒性[17]。缺氧-局部缺血和氧过多等能调节铁蛋白的表达[18]，这可能是铁蛋白能够预测CIN 发生的机制之一。但也有研究认为铁蛋白是细胞抗氧化机制中重要的防御蛋白[19]，铁蛋白能够储存多余的铁离子进而保护细胞免受氧化应激诱导的细胞凋亡发生。当铁蛋白较基础值异常升高时可能恰恰提示患者体内的氧化应激水平的增高。

C反应蛋白作为炎症标志物及动脉粥样硬化、血栓形成性疾病的介导和标志物在心血管疾病领域的作用也来越受到关注。有研究表明，C 反应蛋白及SF水平在糖尿病肾病组升高，提示其可能参与了糖尿病肾病的发生与发展[20]。王立中等[21]研究发现，术前超敏C 反应蛋白升高对CIN 有预测作用。在本研究中不同铁蛋白3组间C反应蛋白比较差异有统计学意义，但未进入回归方程，这与以往的相关研究不一致[22-23]，可能与患者当时合并用药、进食与否、抽血时间等多种因素有关。有研究表明[24]，他汀类药物可以降低CRP 水平，本组研究中绝大多数患者在第一时间服用他汀类药物，是否对CRP 产生影响，需在今后的研究中进一步深入。在以往的研究中，原有的肾功能不全，糖尿病病史，造影剂剂量，充血性心力衰竭、高龄等均为CIN 发生的危险因素[25]。本研究中血尿素氮及血清肌酐是ACS 患者行PCI 术后发生CIN 的预测因子；血尿素氮及肌酐是临床最常用的评估肾功能的指标，血尿素氮及肌酐升高，充分提示术前肾功能损害患者发生CIN 的机会增加，与以往结论一致。当术前有肾功能异常，同时有高水平的SF 时，CIN 发病的风险增加，临床需引起重视。血清尿酸是人体核酸代谢的产物，许多研究指出，血清尿酸水平升高与CIN 发生相关[26]。本研究中C 组血清尿酸水平高于其他两组，提示尿酸水平可能增加其氧化应激的作用。左室射血分数是指每搏输出量占心室舒张末期容积量的百分比，一般50%以上属于正常范围，人体安静时的射血分数约为55%～65%。射血分数与心肌的收缩能力有关，心肌收缩能力越强，则每搏输出量越多，射血分数也越大。左室射血分数在本研究中作为保护因素出现，提示良好的肾脏灌注将减少CIN 的发生。

本研究的不足之处是对心脏病变程度的差异难于全面控制，且可能忽略术前用药对CIN 发生的影响。本研究提出SF 对CIN 发生具有一定预测作用，在国内报道较少，临床可作为CIN 发生的筛查指标。