窦晓光：非一线核苷（酸）类药物的抗病毒治疗优化方案

本刊记者：陈词

记者：窦教授，您好，感谢您接受我们的采访，由于历史的原因，目前还有部分慢性乙型肝炎患者在抗病毒治疗中依旧使用非一线核苷（酸）类药物，那么针对这些使用非一线核苷（酸）类药物的患者，我们有哪些治疗优化方案呢？

窦晓光教授：目前慢性乙型肝炎抗病毒治疗有两大类药物，一类是核苷（酸）类药物，一类是干扰素，干扰素一般是指聚乙二醇干扰素；核苷（酸）类药物从最初的拉米夫定、阿德福韦、替比夫定，到目前的恩替卡韦（ETV）、替诺福韦（TDF、TAF）。我们国家2015年版“慢性乙型肝炎防治指南”优先推荐的是ETV和TDF，国际指南例如美国和欧洲指南把ETV、TDF和TAF作为一线药物，目前在临床上首先选择一线核苷（酸）类药物治疗越来越多。

拉米夫定、阿德福韦、替比夫定由于它们疗效有限、耐药率高或不良反应等原因，已经不是一线或者我们首选的药物。但是由于历史原因，现在还是有很多患者依然在服用此类药物，特别是拉米夫定联合阿德福韦或者替比夫定联合阿德福韦，而且治疗的效果也是相对有效的，即病毒检测不到、肝功能正常，病毒检测不到是用普通的试剂检测病毒量小于1000个拷贝/ml。在这次美肝会上，这个问题又引起了大家的重视，虽然很多核苷（酸）药物治疗有效，但是患者仍然病情发展到肝癌，原来病毒是在低水平，病毒量并没有<20 IU/ml。

当然如果用现在标准敏感的检测方法（治疗后HBV DNA<20IU/ml）来评价疗效，一线药物治疗后HBV DNA也不是都检测不到。例如TDF或者TAF上市的临床研究，我们国家拥有3年的数据，欧美国家是5年的数据，对于HBeAg阳性的患者，他们用的试剂标准是<69IU/ml，而不是<20IU/ml，只有78%～80%左右的病毒检测不到。过去的研究使用阿德福韦以及拉米夫定，评价疗效是HBV DNA<1000拷贝 /ml，有效并且<20IU/ml的比例比较低。

现在一线药物可及且便宜，对于目前还在使用非一线药物的患者，即使有效，我们也要考虑换成一线药物，理由如下：

第一，抗病毒作用不够强，我们过去的检测因为病毒量真正小于20IU/ml或者是病毒没检测到的比例要远低于一线药物，HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者经一线药物治疗后，HBV DNA检测不出比例能达到90%以上，但是拉米夫定、阿德福韦等药物达不到这个水平，我们希望的是病毒量越低越好，病毒量越低疾病就不容易进展且不易发生变异，这是我们基于疗效考虑的。

第二，不良反应多，比如说阿德福韦的使用可能会出现低磷性骨病，肾小管酸中毒等等；替比夫定会出现肌酸激酶的升高。还有就是发生耐药后出现的严重不良结局，包括肝衰竭。过去我们认为拉米夫定、阿德福韦等药物，假如3年不耐药可能就不会发生耐药，但是现在我们通过临床研究发现服用了8～9年有效，仍然可能发生病毒突破耐药，一旦耐药，如果这个患者基础肝病相对严重就可能发生肝衰竭。

基于以上两点我们才考虑换药，第一是疗效，第二就是不良反应（包括耐药），而且耐药这种风险，是不可预测的，因为患者不是按时来复查，比如我们要求患者3～6个月来复查，发现问题可以及时治疗，很多患者认为没有问题、没有症状，1～2年不到医院进行复查，病毒学一旦突破就会发生许多问题。

记者：对于这部分仍然使用非一线药物的患者应该如何换药？

窦晓光教授：我们要考虑初始治疗，如果你是单用拉米夫定还有效，那么换个一线药物ETV、TDF和TAF都可以。

除此之外我还会考虑年龄，有无基础肾病、高血压等。如果是拉米夫定耐药联合阿德福韦，那就只能换TDF或者TAF；如果是阿德福韦耐药联合拉米夫定，那ETV、TAF和TAF都可以选择。

所以换药策略要考虑初始的治疗，初始治疗是哪一个耐药联合的，这样的问题还比较复杂，考虑的因素比较多：病毒的因素、有效的用户、不良反应、患者的人群、基础疾病、初始的用药、用药的时间。如果患者可以使用干扰素，我们还可以考虑换成干扰素帮助患者达到临床治愈。

记者：对于这些患者如果让其换用一线药物ETV、TDF和TAF有哪些需要注意的事项呢？

窦晓光教授：首先，药物疗效不够，使疾病发生进展，并且容易得肿瘤，还可能出现耐药，对于定期复查的患者没问题，但是如果患者不定期复查就可能出现一系列问题。

其次，有些患者吃的是两种药物，我们更希望患者吃一种有效药物，医生根据患者病情的严重程度及诊断判断患者该如何换药。许多基层医生可能对于乙肝治疗不了解，可以通过医联体，到上级医院由医生全面评估并给予一个治疗方案。我们还要考虑药物价格及可及性，作为肝病学会，我们会积极推荐和相关政府部门沟通，让药物可及到基层，我们也联系很多的大药厂，国家集体打包采购，使得药价降低，我相信单药的价格肯定比联合用药的药价低。

第三，有一些患者认为吃的拉米夫定很有效，不好决定是否换药，可以通过检测手段，所以敏感试剂检测这个关键节点很重要，如果说他吃的拉米夫定一直认为自己很好，病毒检测确定未检出病毒或者<20 IU/ml，不喜欢换药继续治疗也没有问题，患者意愿在决策中也是十分重要。

我们医生做任何一个决策，第一个是证据循证医学，这次美肝会展示了很多证据，包括我们侯金林教授的研究；第二个是临床医生的经验，比如我治疗了1000个患者，发现里面有3年不耐药，5年耐药的，这是我的经验；第三个是患者的意愿，患者认为自己吃这两个药已经很好了，病毒检测不到，而且能做到按时来复查，不换药也没有问题。

我们现在是初始治疗一定选择一线药物，因为这些一线药物有效率高而且不容易耐药，可以让患者复查的时间延长，我们不能单纯只考虑药物的花费，也希望患者花费更少，国家的压力也能够减轻，因为这些检测都有国家医保的。一般情况下对慢乙肝患者6个月才复查1次，极大的减少患者负担，每次复查化验病毒血清、肝功能、B超的费用也很高。如果担心患者发生耐药，出现不良反应，就让患者密切随访，可能至少1个月或3个月就要复查，花的钱更多，所以我们的决策都是站在患者的角度上考虑的。