以癫痫为首发表现的成人迟发型鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症1例

陈菲 黄小雨 肖成华 王炎强徐州医科大学研究生学院（江苏徐州004）；徐州医科大学附属医院神经内科（江苏徐州00）；潍坊医学院附属医院神经内科（山东潍坊60）

患者，男，61岁，因“发作性右侧肢体抽搐3月余，加重伴意识模糊2 d”于2017年5月6日收住入院。患者3个月前无明显诱因出现右侧肢体抽搐，持续约1分钟后自行好转，抽搐过程中不伴意识丧失及大小便失禁，未予以重视。2个月前患者无明显诱因又出现右侧肢体抽搐，持续约3 min后自行好转，于当地医院查头颅CT未示明显异常。2 d前患者再次出现右侧肢体抽搐，1 d内发作2次，伴意识模糊，持续约5 min后自行好转，意识恢复后对抽搐过程回忆不能，为进一步诊治，遂就诊于我院。病程中患者饮食、睡眠可，大小便正常。否认高血压病、糖尿病等慢性病史，否认肝炎、结核等传染病史。患者的两位舅舅，其中一位于出生2 d后出现呼吸不规则并迅速死亡，另一位在17岁食用较多鸡蛋后出现呕吐伴意识模糊并迅速死亡，死亡原因均不明，见图1。

查体：体温36.3℃，脉搏78次/min，呼吸18次/min，血压130/85 mmHg。全身未扪及肿大淋巴结。两肺呼吸音清。心律齐，未闻及异常杂音。腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及。双下肢无水肿。神经系统查体：神志清楚，言语流利。双眼视力、视野正常，双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0 mm，直接、间接对光反射正常，眼球各项运动正常，无眼震。角膜反射、下颌反射正常，咀嚼有力。双侧额纹、眼裂、鼻唇沟对称，闭眼、鼓腮正常对称，口角无歪斜，味觉正常。双耳粗测听力正常。悬雍垂居中，双侧咽反射存在。伸舌居中。四肢肌力5级，四肢腱反射（++），肌张力正常。颈软，共济运动可，双侧 Babinski征（-），脑膜刺激征（-）。实验室检查：血氨浓度变化：73 μmol/L（2017-05-08），125 μmol/L（2017-05-09），218 μmol/L（2017-05-10），97 μmol/L（2017-05-11），100 μmol/L（2017-05-12），111 μmol/L（2017-05-13），117 μmol/L（2017-05-14），82 μmol/L（2017-05-15），85 μmol/L（2017-05-16），47 μmol/L（2017-5-17），见图2；血浆氨基酸分析：血浆鸟氨酸 157 μmol/L（正常参考值 15～100 μmol/L），血浆瓜氨酸 3.2 μmol/L（正常参考值范围为7～35 μmol/L），血浆精氨酸 4.7μmol/L（正常参考值范围为 15～80 μmol/L）；尿有机酸分析：尿乳清酸21 mmol/mol肌酐（正常参考值范围0～7 mmol/mol肌酐），尿嘧啶37 mmol/mol肌酐（正常参考值范围0～1.5 mmol/mol肌酐）；血常规、尿常规、凝血功能、血糖、糖化血红蛋白、肝肾功能、血脂、电解质等未见明显异常；脑脊液正常。影像学检查：头颅CT平扫示脑水肿（2017-05-09），见图3。动态脑电图：轻中度异常脑电波伴痫样放电，见图4。诊疗经过：初步诊断癫痫后予卡马西平，口服，抽搐症状稍有改善；（2017-05-08）患者突发恶心、呕吐、困倦乏力，测血氨浓度偏高，予乳果糖口服溶液10 mL，3次/d，口服；（2017-05-09）患者开始出现嗜睡，并呈进行性加重，监测血氨浓度呈进行性升高，血浆串联质谱分析示血浆鸟氨酸升高，瓜氨酸、精氨酸降低，尿有机酸气相-质谱联用分析示尿乳清酸、尿嘧啶升高，头颅CT平扫提示脑水肿，临床诊断：鸟氨酸氨基甲酰转移酶缺乏症OTCD可能性大。家属拒绝行基因检测。遂予血液透析，苯甲酸钠、盐酸精氨酸、乳果糖口服溶液降氨，灌肠通便，甘露醇降压治疗，并限制患者蛋白质摄入量1～1.5 g/（kg·d）。（2017-05-10）患者意识开始逐渐恢复，（2017-05-18）患者血氨浓度逐渐降至正常。出院后嘱患者继续口服盐酸精氨酸、苯甲酸钠，建议患者低蛋白饮食，定期监测血氨浓度。随访3月余患者无明显不适。

图2 血液透析及苯甲酸钠、盐酸精氨酸对成人迟发型OTCD患者血氨水平的影响Fig.2 The effects of sodium benzoate、arginine hydrochloride and hemodialysis on plasma ammonia concentration in the adult patient with delayed OTCD

图3 成人迟发型OTCD患者颅脑CT平扫Fig.3 The CT imaging of the adult patient with delayed OTCD

图4 成人迟发型OTCD患者动态脑电图Fig.4 The dynamic electroencephalogram of the adult patient with delayed OTCD

讨论OTCD依据起病时间分为：新生儿急性起病型（≤30 d）和儿童或成人迟发型（≥30 d）。目前，国内外对于OTCD的报道多以新生儿急性起病型为主，且病死率较高，对于迟发型报道较少，尤其成人迟发型OTCD。迟发型OTCD患者在儿童期或成人期多由于高蛋白饮食或感染、外伤、手术等分解代谢增加引发血氨升高而发作。迟发型OTCD患者临床表现差异较大，可以表现为反复呕吐、抽搐、意识障碍等症状，缺乏特异性。本例患者以反复抽搐为首发表现，结合脑电图等检查，临床医生更偏重于癫痫诊断，在发病初期如若不能详细询问病史，很容易忽略遗传代谢性脑病，易于误诊。

高氨血症是OTCD的主要特征之一，迟发型OTCD患者可在高蛋白饮食后血氨急剧升高严重者可危及生命，因此血氨的监测对于评估病情严重程度及预后具有重要意义。正常人的血氨浓度保持在10～40 μmol/L，血氨浓度＞60 μmol/L会导致厌食、恶心、兴奋、失眠和性格变化等症状；血氨浓度＞120 μmol/L时，患者可能会出现抽搐和意识障碍；血氨浓度＞240 μmol/L时，患者可能会出现昏迷和呼吸抑制；血氨浓度≥360 μmol/L时，预后非常差。本例患者出现意识障碍时查血氨急剧升高，采取血液透析，苯甲酸钠、盐酸精氨酸排氨治疗后，患者血氨得到控制，预后良好，追问病史患者每次抽搐发作之前均有进食鸡蛋、油饼及豆类等高蛋白食物。因此，对于急性期高氨血症患者应尽早通过药物治疗控制血氨，症状严重者进行血液透析，同时严格限制患者饮食，对于改善患者预后具有重要意义。OTCD患者容易出现尿素循环中断，进而导致体内血氨蓄积升高，血瓜氨酸、精氨酸降低，尿乳清酸、尿嘧啶升高等血、尿有机酸代谢异常，所以可通过血氨基酸、尿有机酸分析进行筛查及诊断。由于尿有机酸气相-质谱联用分析及基因检测耗时较长，血浆串联质谱分析较快，而OTCD患者急性期血氨急剧升高对患者脑部可造成不可逆严重损害，病死率较高，所以早期通过血氨基酸分析检测做出临床诊断并尽早控制血氨尤为重要，后期可常规完善尿有机酸分析及基因检测。本例患者血浆鸟氨酸升高，瓜氨酸、精氨酸降低，尿乳清酸、尿嘧啶升高，经早期诊断并积极控制血氨水平后，随访3个月患者病情稳定。本例患者头颅CT提示双侧大脑弥漫性脑水肿，可能由于急性期血氨急剧升高，血液中过量的氨通过自由扩散透过血脑屏障，一方面在谷氨酰胺合成酶的催化作用下与谷氨酸缩合形成具有渗透活性的谷氨酰胺，另一方面扰乱钾的稳态，影响水通道蛋白对水的转运，造成星形胶质细胞肿胀和细胞毒性脑水肿。

国内外文献检索结果表明成人迟发型OTCD男性患者有9例（69.2%），诱发成人迟发型OTCD的因素主要包括高蛋白饮食、感染、外伤、手术等，其临床表现主要为非特异性消化系统与神经精神系统症状。其中血氨基酸分析瓜氨酸降低的有8例（61.5%），精氨酸降低的有4例（30.8%）；尿有机酸分析尿乳清酸升高的有7例（53.8%），1例未查；OTC基因检测均发现异常，4例未查；4例成人迟发型OTCD患者死亡（30.8%）。

综上所述，OTCD患者临床初期表现缺乏特异性，尤其成人迟发型可以表现为抽搐等神经系统症状，更容易被临床医生所忽略。但是当患者血生化检测发现高血氨时，应积极监测血氨水平，完善血氨基酸分析检测，及时采取降血氨治疗，后期可完善尿氨基酸分析及基因检测。总之，早期诊断、早期治疗，对于减轻患者神经系统损害，改善预后，降低病死率具有重要意义。