雷珠单抗联合激光光凝术治疗视网膜分支静脉阻塞(BRVO)继发黄斑水肿疗效观察

杨大勇 李琳

作者单位：010050 内蒙古自治区呼和浩特市，内蒙古医科大学附属医院眼科

视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)是常见的眼底血管性疾病之一，患者以视网膜血流灌注量下降、静脉迂曲扩张、视网膜出血及水肿为主要临床表现。流行病学调查显示，黄斑水肿是导致BRVO患者视力下降甚至失明的主要原因[1]。目前临床治疗BRVO继发黄斑水肿的主要手段包括视网膜激光光凝术、曲安奈德玻璃体内注射及视神经切开术等，均可在一定程度上缓解水肿症状，但在视力改善方面效果局限[2]。近年来，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平异常在BRVO及相关并发症发生发展过程中的重要性已被广泛认识，以雷珠单抗为代表的抗VEGF药物的疗效优势亦逐渐获得认可，但治疗后往往因眼压升高、继发白内障等并发症导致治疗依从性下降[3]。国外学者报道显示[4]，激光光凝术联合抗VEGF药物应用可能较单一治疗更具优势。本文旨在探讨VEGF拮抗剂雷珠单抗玻璃体内注射、激光光凝术单用或联用对BRVO继发黄斑水肿患者最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)、黄斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)及并发症的影响，为临床治疗方案选择提供一定参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料选取我院2015年1月至2016年12月收治的BRVO继发黄斑水肿患者共90例，以随机数字表法分为A组、B组及C组，每组各30例。A组中男16例、女14例，年龄为(50.34±6.87)岁，病程为(1.72±0.34)个月，收缩压为(135.71±14.42)mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)，舒张压为(84.71±12.42)mmHg，非缺血型6例、缺血型24例，其中合并黄斑拱环破坏5例。B组中男17例、女13例，年龄为(50.51±6.90)岁，病程为(1.76±0.36)个月，收缩压为(134.90±14.21)mmHg，舒张压为(84.99±12.47)mmHg，非缺血型7例、缺血型23例，其中合并黄斑拱环破坏3例。C组中男15例、女15例，年龄为(50.19±6.84)岁，病程为(1.68±0.31)个月，收缩压为(135.07±14.433)mmHg，舒张压为(84.40±12.37)mmHg，非缺血型5例、缺血型25例，其中合并黄斑拱环破坏5例。3组患者性别、年龄、病程、舒张压、发病类型及合并黄斑拱环破坏情况比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。

1.2病例纳入及排除标准

1.2.1纳入标准(1)经荧光眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)和光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)检查确诊BRVO，即视力突然下降并低于0.5，FFA检查显示黄斑区弥漫性荧光素渗漏，同时OCT显示黄斑区视网膜厚度增加，黄斑中心凹消失或隆起[5]；(2)视力<0.5；(3)病程<3个月；(4)CMT≥250 μm。治疗方案经医院伦理委员会批准，且患者及家属知情同意。

1.2.2排除标准(1)既往激光光凝术和玻璃体内注射史；(2)其他原因导致黄斑水肿；(3)青光眼；(4)收缩压≥180 mmHg或舒张压≥110 mmHg；(5)既往心肌梗死或脑血管病史；(6)精神系统疾病；(7)临床资料不全。

1.3治疗方法A组患者采用单纯玻璃体内注射雷珠单抗治疗，术前给予2.5 g·L-1托吡卡胺滴眼液散瞳，继续注射5 g·L-1盐酸奥布卡因眼液行眼表面麻醉；常规消毒铺巾后于颞下方角巩膜缘后3.5 mm处进针，垂直于巩膜面向玻璃体内缓慢注射雷珠单抗(瑞士 Novartis Pharma Schweiz AG生产，注册证号S20110085，规格0.05 mL)0.5 mg(0.05 mL)，棉签轻压注射点1 min后涂抹抗生素眼膏包扎术眼，平均每个月用药1次，连用3次，必要时每2次间隔>1个月。B组患者采用单纯激光光凝术治疗，其中散瞳和眼表面麻醉同A组，全视网膜镜下经瞳孔将波长532 nm激光射入，距黄斑中心凹>500 μm处完成光凝操作，光斑直径、曝光时间及能量分别设定为100～200 μm、0.1 ms、100～150 mW，其光斑为浅白灰色及灰白色，Ⅱ～Ⅲ级光斑，且光斑的间隔为1个光斑直径。C组患者则采用玻璃体内注射雷珠单抗+激光光凝术方案治疗，即在雷珠单抗注射1周后行激光光凝术，光凝术后1个月开始继续给予雷珠单抗注射，每个月用药1次，连用3次，每2次间隔>1个月，其他操作同A、B组。其中B、C组患者采用激光斑均为1级反应。

1.4观察指标及时间术后3个月、6个月、12个月收集3组患者BCVA、CMT、眼压及并发症情况。BCVA检查采用国际标准视力表；CMT测量采用日本拓普康公司生产3D OCT-2000型三维OCT仪；眼压测量采用日本Canon非接触式眼压计；记录患者治疗后一过性眼压升高和疼痛发生情况。

2 结果

2.13组患者治疗前后BCVA比较3组患者治疗前后BCVA比较见表1，由表1可见，B、C组患者治疗后3个月、6个月及12个月BCVA均显著低于A组(均为P<0.05)。

表1 3组患者治疗前后BCVA比较

注：与治疗前相比，*P<0.05；与A组相比，△P<0.05

2.23组患者治疗前后CMT比较3组患者治疗前后CMT比较见表2，由表2可见，B、C组患者治疗后3个月、6个月及12个月CMT均显著小于A组(均为P<0.05)。

表2 3组患者治疗前后CMT比较

注：与治疗前相比，*P<0.05；与A组相比，△P<0.05

2.33组患者治疗前后眼压比较3组患者治疗前后眼压比较见表3，由表3可见，3组患者治疗后3个月眼压比较差异无统计学意义(P>0.05)；C组患者治疗后6个月和12个月眼压均显著低于A、B组(P<0.05)。

表3 3组患者治疗前后眼压比较

注：与治疗前相比，*P<0.05；与A组相比，#P<0.05；与B组相比，△P<0.05

2.43组患者并发症发生情况比较A组患者发生一过性眼压升高和一过性玻璃体混浊例数分别为1例、1例，并发症发生率为6.67%；B组患者发生一过性眼压升高1例，并发症发生率为3.33%；C组患者发生一过性眼压升高和一过性玻璃体混浊例数分别为1例、1例，并发症发生率为6.67%；3组患者术后并发症发生率比较，差异无统计学意义(χ2=2.14，P=0.38)。

3 讨论

BRVO可诱发多种眼部表现，其中以黄斑水肿最为多见；此类患者因黄斑细胞功能紊乱导致视网膜光感受器功能受损，如未能及时控制可进一步诱发视力下降甚至丧失；故有效减轻视网膜缺血缺氧程度、加快黄斑水肿吸收已成为BRVO继发黄斑水肿临床治疗的关键原则[6]。国外学者研究证实[7]，BRVO继发黄斑水肿患者因BRVO导致血液回流受阻，局部静脉压上升和血管通透性增加，渗出液明显增多，而视网膜血流灌注量减少还可刺激VEGF表达增加，进一步增加血管通透性和液体渗出量，最终形成恶性循环。

目前继发性黄斑水肿的临床治疗多采用激光光凝术，通过直接封闭扩张毛细血管和微血管瘤渗漏，刺激视网膜色素上皮细胞再生，从而达到促进水肿消退的目的[8]；同时激光光凝术还具有降低病变区耗氧量和内层缺氧程度，提高血流灌注量及缓解黄斑水肿相关症状等多方面作用[9]。但大量临床报道证实[10-11]，激光光凝术破坏患者正常视网膜解剖结构，且无法解决视网膜血管通透性异常问题，在视力改善方面效果欠佳，同时患者术后较易出现色觉损伤、视网膜灼伤等并发症。

近年来相关基础及临床研究证实，VEGF水平异常升高是导致眼部病理性新生血管形成的主要原因，且其水平与黄斑水肿程度呈正相关；故VEGF抑制剂在继发性黄斑水肿治疗中的重要性已获得广泛认可[12]。雷珠单抗是一类人源化鼠抗VEGF单克隆抗体，其主要作用机制为依靠其小分子特性经视网膜进入病变区域，对相关VEGF受体进行靶向抑制，强效抑制血管渗漏，从而达到缓解症状和提高视力的目的[13]。已有研究显示，雷珠单抗玻璃体内注射可避开血-眼屏障干扰，长期封闭VEGF-A受体，有效降低血管闭塞程度和黄斑水肿厚度[14]。但雷珠单抗用于治疗继发性黄斑水肿药效维持时间较短，难以长时间保证疗效。

本研究结果显示，B、C组患者治疗后3个月、6个月及12个月BCVA和CMT均显著低于A组(均为P<0.05)；C组患者治疗后6个月和12个月眼压均显著低于A、B组(均为P<0.05)，证实雷珠单抗玻璃体内注射+激光光凝术治疗BRVO在提高视力水平、降低黄斑水肿厚度和眼压方面较单一治疗方案具有明显优势；其中A组患者用药后有CMT再次增高现象，我们认为这可能与雷珠单抗药效减退、VEGF表达重新升高有关。已有研究显示[15-16]，继发性黄斑水肿患者如水肿严重可能导致激光光凝能量无法到达病灶而影响疗效；而通过术前给予雷珠单抗玻璃体内注射则能够有效降低黄斑水肿厚度，缓解水肿程度，继而发挥协同增效作用；此外激光光凝术还可提高雷珠单抗疗效稳定性和持久性，避免因视力改善效果欠佳而导致反复注射问题。但3组患者治疗后3个月眼压比较差异无统计学意义(P>0.05)，我们认为纳入样本量较少可能是造成这一现象的重要原因，故有待下一步深入研究[15]。3组患者术后并发症发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，表明联合方案用于BRVO继发黄斑水肿患者治疗安全性值得认可；其中行单纯雷珠单抗玻璃体内注药者1例出现一过性眼压升高，提示术后需密切监测眼压，但全部患者均未见青光眼、玻璃体积血、视网膜脱离及脉络膜脱离等严重并发症发生。

综上所述，相较于单纯应用激光光凝术和雷珠单抗玻璃体内注射术，雷珠单抗玻璃体内注射+激光光凝术治疗BRVO继发黄斑水肿可有效改善视力、降低CMT，且未加重并发症发生风险。但鉴于本研究纳入样本量较少、随访时间短等因素影响，所得结论还有待更大规模临床研究证实。