格拉斯哥评分与腹腔镜胃癌根治术患者生存时间及临床病理参数的关系

赵 伟，隋淑凤，魏光兵，王 康，谭春林，纪明明

(1.西安交通大学第一附属医院，陕西 西安，710061；2.海阳市人民医院)

腹腔镜辅助胃癌根治术的优势在于其最小的创伤，如更短的住院时间、更低的并发症发生率、更轻的疼痛感、美容、更快的术后康复及更好的术后生活质量。最近研究证明了腹腔镜辅助胃切除术联合D2淋巴结清扫治疗进展期胃癌的可行性与安全性[1]，但目前尚无有效评估腹腔镜胃癌手术的预后指标。格拉斯哥预后评分(Glasgow prognostic score，GPS)由血浆C反应蛋白(C reactive protein，CRP)、白蛋白水平决定，作为以炎症为基础的预测参数，可作为评估恶性肿瘤手术的预后指标[2-5]。本研究通过分析胃癌患者腹腔镜手术前GPS与生存时间、临床病理参数之间的关系，探讨GPS对腹腔镜胃癌手术的临床意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择标准：年龄＞18岁，组织学证实为胃癌，按文献[1]行胃切除、D2淋巴结清扫术，根治性切除包括肿瘤局部、病变周围组织，测定术前血浆白蛋白、CRP水平。排除接受围手术期放化疗或其他脏器存在恶性肿瘤、炎症疾病导致血浆CRP升高的患者。如有其他脏器侵犯，可联合行其他脏器切除。2012～2017年共纳入92例患者，记录患者可能的预后参数，包括年龄、性别、术前血浆CRP与白蛋白水平、术后肿瘤特征(肿瘤分化程度、淋巴管或脉管浸润情况)，根据UICC、TNM分期系统进行肿瘤分期，记录围手术期并发症及术后30 d内再次住院的情况，术后通过门诊复查、电话等方式进行随访，随访截至2017年1月。本研究获得患者知情同意，并经西安交通大学第一附属医院伦理会审核通过。

1.2 GPS评分标准 患者同时存在增高的CPR(＞10 mg/L)、低蛋白血症(＜35 g/L)得分为 2，两项指标中有1项异常得分为1，两项指标均正常为0[6]，根据GPS分值分为GPS 0组、GPS 1组与GPS 2组。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0软件进行数据分析。临床参数与GPS之间的关系采用χ2检验，使用Kaplan-Meier法标绘生存曲线，组间差异比较采用log-rank检验，多因素分析使用Cox比例风险模型分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组患者一般资料 92例患者中男64例，女28例，平均(63.5±11.21)岁，其中 GPS 0组41例，GPS 1组21例，GPS 2组30例。M1分期4例，其中2例局部腹膜转移行扩大切除术；2例患者经历孤立肝脏转移，并行局部切除。随访9.5～59.8个月，中位随访时间为23.1个月，4例患者失访，29例患者胃癌复发，死亡53例，35例患者存活至随访截止。

2.2 GPS与生存时间、临床病理参数之间的关系GPS与肿瘤浸润深度、远处转移、脉管浸润及围手术期并发症密切相关，但与性别、年龄、肿瘤分化、淋巴结转移、Borrmann分型、临床分期之间差异无统计学意义，见表1。总体生存分析显示，GPS与总体生存时间显著相关，GPS 0组、GPS 1组与GPS 2组患者中位生存时间分别为25.4个月、15.3个月与5.8个月(P＝0.016)，见图 1。

2.3 多因素分析 在单因素分析中，GPS与更差的总生存密切相关(log-rank，P＝0.016)，因此我们使用Cox比例风险模型，通过多因素分析进一步评估GPS与其他临床病理参数的预后意义。在多因素分析中，我们发现，GPS是一个独立的预后因素(HR＝1.6，95%CI(1.0-2.4)，P＜0.05)，见表 2。

表1 患者特点及GPS与临床病理参数之间的关系(n)

续表1

表2 对预后相关因素的多因素分析

3 讨 论

Kitano于1994年第一次报道了腹腔镜辅助胃切除术，Uyama于1999年首次报道腔镜胃癌切除联合D2淋巴结切除，随着腹腔镜设备的发展及术者手术经验的积累，腹腔镜手术适应证已尝试扩展至进展期胃癌。研究表明，胃癌腹腔镜手术与开放手术的根治效果、长期疗效相当，但目前尚无有效评估腹腔镜胃癌手术的预后指标。GPS是以全身炎症为基础的预测参数，许多研究报道，CRP与其他全身炎症反应标记物在多种手术及不可手术的癌症中的预测价值。本研究将GPS用于腹腔镜胃癌手术患者预后的评估，发现GPS是一个独立的胃癌预后参数，这与最近的一项Meta分析[5]结论相符。

图1 GPS与总生存率之间的的生存曲线(Kaplan-Meier)

GPS预测胃癌手术风险及预后的机制尚不清楚。癌症与炎症之间的关系首先在19世纪被发现：肿瘤常常出现在慢性炎症的地方，而炎症细胞出现在肿瘤的活检组织中。今天，公认的机制是癌症促进致肿瘤细胞中炎性细胞因子的释放[7]。实验研究显示，致癌基因可活化多种炎症因素，包括集落刺激因子、白介素1B、趋化因子受体、蛋白酶，如基质金属蛋白酶、尿激酶纤溶酶原激动剂及其受体[8]。这些细胞因子与免疫系统相互作用，促进肿瘤产生及肿瘤细胞迁移、增殖、浸润、播散与转移[7-8]，癌症产生促炎症反应细胞因子诱导CRP，后者为全身炎症的主要标记物。

在癌症患者中，已发现全身炎症与体重减少、代谢亢进、食欲缺乏及预后差正相关，血浆白蛋白参与全身炎症反应，血浆水平下降是癌症患者长期生存预后差的因素。GPS作为CRP与血浆白蛋白水平的结合，评分较高提示癌症患者全身炎症反应的存在(CRP)及营养状态下降的进展(白蛋白)，导致更差的生存结局[7]。研究发现，胃癌患者围手术期并发症发生率高与术前营养状态较差相关。本研究中，术前白蛋白水平下降43例(46.7%)，GPS与围手术期并发症发生率相关，并且GPS 0组、GPS 1组、GPS 2组患者的中位生存时间分别为25.4个月、15.3个月与5.8个月(P＝0.016)，也与降低的总体生存率相关。GPS应作为癌症患者常规评估的一部分，通过修订初始治疗方案包括替换营养素、能量，并接受围手术期治疗，以减少术后并发症的发生或延缓恶病质状态。

目前GPS与各临床病理参数之间的关系仍存有争论。Zhang等[9]报道，胃癌患者修正后GPS分值≥1时，与淋巴管、脉管浸润密切相关。本研究中，我们发现 GPS与脉管浸润相关(χ2＝38.89，P＜0.01)，并与肿瘤生物学的侵袭性相关，这与Melling等[2]的研究结果相近。也有学者发现，提高的CRP水平可能与肿瘤大小、远处转移、脉管浸润、淋巴结转移、肿瘤复发相关，导致预后差[7]。然而最近一篇报道指出，肿瘤位置、肿瘤分化、淋巴脉管浸润、腹膜浸润、远处转移、TNM分期与GPS之间相关性无统计学意义[3]。此外我们发现，其与增加的围手术期并发症发生率明显相关(P＜0.01)，但并未对具体的并发症如吻合口漏、切口感染等进行相关研究。

术前GPS的有效预测可能影响胃癌患者术后辅助治疗方案的制定。TNM分期、淋巴脉管浸润等提供的是术后风险评估，但GPS可于术前通过外周血液检验轻易获得，因此有助于术前风险评估。术前分值高的GPS可识别患者处于肿瘤复发、预后差的高风险状态，可帮助临床医生识别高危患者，高度关注这些患者的TNM分期，并开展后期缜密的随访及辅助治疗。Pan等[10]的研究显示，根治切除后的辅助化疗可延长低分GPS胃癌患者的总生存时间与无病生存时间，但并未体现在高分GPS患者中；这就提示，分值高的GPS患者在积极的治疗中获益甚微。因此，GPS不但可简单地反映患者的全身炎症反应，更重要的是可用于预测胃癌患者生存结局及影响个体化治疗方案的制定。

总之，我们研究的结果揭示了在胃癌患者中高分值GPS预示较差的总生存时间，术前高分值GPS与临床病理特征之间存在明显的联系，如肿瘤浸润深度、远处转移等，可能成为一个胃癌预后生物指标，应包含在日常术前评估中。我们认为，抗炎因素联合其他治疗措施可能延长胃癌患者的生存时间，后期需要开展大样本前瞻性研究更好的探索GPS在胃癌患者中的预后作用。