氧气氧化法制备3，5-二甲基苯甲酸

刘钦胜，李 磊，张作山，柴洪伟，王滢秀，江忠萍

(山东省农药科学研究院，山东省化学农药重点实验室，山东 济南 250100)

3，5-二甲基苯甲酸是一种重要的有机合成中间体，不但是合成虫酰肼、甲氧虫酰肼、呋喃虫酰肼、环虫酰肼的重要原料；在医药方面，还可以用来合成前列腺类药物、糖尿病性神经性药物、肾病药物、视觉紊乱药物、动脉硬化药物等；材料上可以用来合成阻燃剂和提高聚氨酯硬化速度，缩短脱模时间；此外高质量的产品还可以用来合成液晶材料[1-4]。

目前，工业规模上，3，5-二甲基苯甲酸主要是以大量冰醋酸作为溶剂，在金属钴的催化下，使用氧气氧化来进行制取。醋酸作为溶剂，必须采取耐酸材质，成本较高[1-3]。2002年，陆守纯[5]不采用任何溶剂，直接使用1，3，5-三甲苯，在金属钴催化，氧气氧化获得3，5-二甲基苯甲酸。此法，不使用醋酸作为溶剂，没有设备腐蚀问题，但是温度波动大，反应较慢，反应需要一定的压力，操作不便。

针对现有的工业化工艺存在的问题，根据对于该反应的理解，我们设计了一种简便快捷、引发迅速、易于自控、反应平稳、常压氧化的无醋酸通用氧化工艺。该工艺适用于但是不限制于3，5-二甲基苯甲酸的合成。

1 实验

1.1 试剂与仪器

1，3，5-三甲苯、氧气均为工业品，双十烷基二甲基溴化铵、氯化钴、环烷酸钴、硝酸钴、醋酸钴、四丁基溴化铵、乙酸丁酯、氢氧化钠、盐酸等均为分析纯。

液相色谱仪：岛津20AT，安捷伦4.6um*250mm C18柱。

1.2 合成原理

1.3 合成步骤

1.3.1 3，5-二甲基苯甲酸的制备

在具有机械搅拌的2000mL四口烧瓶中，加入600g 1，3，5-三甲苯、120g乙酸正丁酯、多聚甲醛1.2g、醋酸钴0.34g、双十烷基二甲基溴化铵0.26g，搅拌，加热至内温120℃，轻微回流，物料变为绿色，通入氧气进行氧化，流量0.2L/min，大约10～15min，反应引发成功，维持回流，引发稳定10min后移除加热，自身放热可以维持继续反应，实时监控进出气流量和反应温度情况，反应过程中，物料颜色由绿色，变为深绿、黄色、黄棕色，最后变为红棕色，一般反应时间约4h，当发现反应温度下降、氧气吸收明显变少时，即为反应终点。反应完毕，降至室温，过滤，滤饼黄色，使用乙酸丁酯洗涤，烘干；滤液红棕色，减压蒸馏回收三甲苯和乙酸丁酯，反应引发后，套用至下一批氧化过程中。

1.3.2 3，5-二甲基苯甲酸的提纯

步骤一：

抽滤所得滤饼，加入180g甲醇，加热回流2h，降至室温，搅拌1h，过滤，烘干，得到类白色98%以上含量的3，5-二甲基苯甲酸，收率45%。

步骤二：

甲醇滤液使用氢氧化钠的甲醇溶液中和，搅拌，澄清后，取上清液LC检测，当发现5-甲基-1，3-苯二甲酸含量约3，5-二甲基苯甲酸的5%时，过滤，浓缩，获得的粗品并入步骤一方法处理。

步骤三：

回收完三甲苯和乙酸正丁酯的滤液中，依然含有10%～12%的酸，使用300mL三甲苯溶解，加入10%氢氧化钠溶液搅拌洗涤，分液，有机相浓缩回收三甲苯后，废液废弃；水相使用10%盐酸中和，检测水相中3，5-二甲基苯甲酸含量到5-甲基-1，3-苯二甲酸含量10%左右时，抽滤，滤饼并入步骤二处理。

1.3.3 3，5-二甲基苯甲酸的液相色谱检测方法

岛津20AT液相色谱仪、安捷伦4.6um×250mm C18柱。

甲醇∶水(0.1%磷酸)=6∶4，1.0mL/min。

2 结果与讨论

2.1 催化剂配比对于酸合成的影响

金属钴盐作为催化剂，在该反应中不需要太大的量。在具体操作过程中，我们发现0.02%～1.00%质量比的钴盐起到的催化效果类似。考虑到催化剂在使用过程中，存在一定的失活，一般情况下，加入量稍多一些。催化剂失活的原因，主要是在催化循环中，三甲苯氧化过度，生成二酸、三酸，甚至打开苯环，最后生成不溶性钴盐，比如草酸钴等。

具体操作过程中，我们发现具体何种种类的金属钴盐或采用配位方式结合的钴，比如乙酰丙酮钴，只要溶解情况类似，反应过程中的表现都类似。

2.2 其他配料对酸合成的影响

乙酸正丁酯的作用主要是加速反应进行，同时控制反应温度基本恒定在最佳温度区间。在具体操作过程中，我们发现温度低于110℃，反应速度太慢；温度高于130℃，副反应太严重；乙酸正丁酯的沸点正好可以做到控制反应温度得当，同时发现乙酸正丁酯可能也参与氧化反应，其量是被消耗的。在使用其他沸点相近的物料，比如正辛烷代替乙酸正丁酯后，我们发现反应速度明显下降。

多聚甲醛作为该反应的引发剂，具体操作过程中，可以使用乙腈代替，效果类似，考虑经济成本，使用多聚甲醛更好一些。反应一旦引发，会快速进入稳定自持阶段，引发剂使用量不必过多，一般来讲，0.2%已经足够。更多的引发剂，虽然没有不利影响，却没有必要。

含溴长链季铵盐的作用主要有两个：一是相转移催化作用；二是该反应需要同时采用醛和溴作为引发剂。季铵盐的使用量同样不必过多，0.05%左右即可。

3 结论

以1，3，5-三甲苯、金属钴盐和氧气为原料，制取3，5-二甲基苯甲酸具有可行性，代表着清洁生产的方向，具有一定的参考价值。