(5R)-1-(2,3-二羟基丙基)-5-异丙基-3-取代苯基-2-硫代-4-咪唑烷酮衍生物的合成

2019-04-15梁大伟叶群丽

山东化工 2019年6期

梁大伟，叶群丽

(雅安职业技术学院药学与检验学院，四川雅安 625000)

咪唑烷酮衍生物是一类具有重要生物活性的杂环类化合物，在很多已上市药物分子中含有此结构，如抗菌药呋喃妥因[1]、非甾体抗雄激素药尼鲁米特[2]与口服雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺等[3]，新型的临床研究分子中也大量存在咪唑烷酮活性片段，如作用于蛋白激酶C(PKC)靶点的天然抗肿瘤活性分子Axinohydantoin[4]、作用于周期蛋白依赖性激酶(CDK)靶点的抗肿瘤活性分子Spongiacidin A[5-6]与作用于糖原合成酶激酶-3(GSK-3)靶点的抗肿瘤活性分子Leucettamine B等[7](图1)。因此，设计合成咪唑烷酮衍生物对研究新型药物具有重要意义。

基于咪唑烷酮类衍生物具有多种生物活性，以其为核心母核，设计合成2-硫代咪唑-4-酮衍生物，以期获得具有更优药理活性的化合物。以L-缬氨酸(1)与取代异氰酸苯酯(3a～3f)为主要原料，首先L-缬氨酸(1)与缩水甘油发生开环反应得(2S)-2-((2,3-二羟基丙基)氨基)-3-甲基丁酸钠(2)，进一步与取代异氰酸苯酯(3a～3f)成环反应[8-10]，合成了6个 (5R)-1-(2,3-二羟基丙基)-5-异丙基-3-取代苯基-2-硫代-4-咪唑烷酮衍生物(4a～4f)(图2)，其结构经1H NMR与 MS确证。

图1 药物分子结构

图2 合成路线

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

L-缬氨酸、取代异氰酸苯酯与缩水甘油，购于上海阿拉丁生化科技股份有限公司、萨恩化学技术(上海)有限公司与韶远科技(上海)有限公司，分析纯；溶剂均为分析纯，未经过进一步处理，直接使用。

ARX-400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标，瑞士Bruker公司)，6120 Quadruple型LC/MS(ESI源，美国Agilent公司)。

1.2 合成方法

1.2.1 (2S)-2-((2,3-二羟基丙基)氨基)-3-甲基丁酸钠(2)的合成

将L-缬氨酸(1.17 g，10 mmol)(1)与NaOH(0.40 g，10 mmol)加入到8 mL的水中，全溶后稀释至10 mL，加入缩水甘油(0.89 g，12 mmol)，升温至60℃，搅拌反应24 h，冷却至室温，得(2S)-2-(2,3-二羟基丙氨基)-3-甲基丁酸钠(2)水溶液，无需进一步处理，直接用于下一步。

1.2.2 (5R)-1-(2,3-二羟基丙基)-5-异丙基-3-取代苯基-2-硫代-4-咪唑烷酮(4a～4f)的合成

将上述(2S)-2-(2,3-二羟基丙氨基)-3-甲基丁酸钠(2)水溶液(10 mL)与30 mL的0.125 M KHCO3溶液混合，加入溶于20 mL的1,4-二氧六环的取代异氰酸苯酯(3a～3f)(5 mmol)溶液，升温至45℃，搅拌反应2 h，冷却至室温，加入15 mL水与10 mL的1 M HCl，乙酸乙酯萃取(3×10 mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，减压浓缩得黄色油状物粗品，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶2)得无色粘稠油状物(5R)-1-(2,3-二羟基丙基)-5-异丙基-3-取代苯基-2-硫代-4-咪唑烷酮衍生物(4a～4f)。

(5R)-1-(2,3-二羟基丙基)-5-异丙基-3-苯基-2-硫代-4-咪唑烷酮(4a):无色油状物，收率为37%，ESI-MS (m/z):309.1 (M+H)+，1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ=7.33～7.21(m,2H,Ar-H),7.17～7.02 (m,2H,Ar-H),6.93～6.88 (m,1H,Ar-H),5.11 (d,1H,CH),4.37～3.76 (m,5H,CH2CHCH2),2.53～2.42 (m,1H,CH),1.11 (d,3H,CH3),0.97 (d,3H,CH3)。

(5R)-1-(2,3-二羟基丙基)-5-异丙基-3-(4-氯苯基)-2-硫代-4-咪唑烷酮(4b):无色油状物，收率为48%，ESI-MS (m/z):343.1 (M+H)+，1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ=7.58～7.33 (m,2H,Ar-H),7.24～7.13 (m,2H,Ar-H),5.13 (d,1H,CH),4.39～3.81 (m,5H,CH2CHCH2),2.49～2.38 (m,1H,CH),1.08 (d,3H,CH3),0.95(d,3H,CH3)。

(5R)-1-(2,3-二羟基丙基)-5-异丙基-3-(4-氟苯基)-2-硫代-4-咪唑烷酮(4c):无色油状物，收率为51%，ESI-MS (m/z):327.1 (M+H)+，1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ=7.49～7.35(m,2H,Ar-H),7.21～7.12(m,2H,Ar-H),5.07(d,1H,CH),4.33～3.77(m,5H,CH2CHCH2),2.44～2.36 (m,1H,CH),1.14(d,3H,CH3),1.01(d,3H,CH3)。

(5R)-1-(2,3-二羟基丙基)-5-异丙基-3-(4-甲基苯基)-2-硫代-4-咪唑烷酮(4d):无色油状物，收率为33%，ESI-MS (m/z):323.1 (M+H)+，1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ=7.32～7.21(m,2H,Ar-H),7.13～7.02(m,2H,Ar-H),5.09 (d,1H,CH),4.23～3.63 (m,5H,CH2CHCH2),2.53～2.44(m,1H,CH),2.37(s,3H,CH3),1.07(d,3H,CH3),0.95(d,3H,CH3)。

(5R)-1-(2,3-二羟基丙基)-5-异丙基-3-(2,4-二氟苯基)-2-硫代-4-咪唑烷酮(4e):无色油状物，收率为56%，ESI-MS (m/z):345.1(M+H)+，1H NMR (400 MHz,CDCl3):=7.41～7.11(m,3H,Ar-H),5.13(d,1H,CH),4.21～3.66(m,5H,CH2CHCH2),2.51～2.42(m,1H,CH),1.03(d,3H,CH3),0.92(d,3H,CH3)。

(5R)-1-(2,3-二羟基丙基)-5-异丙基-3-五氟苯基-2-硫代-4-咪唑烷酮(4f):无色油状物，收率为61%，ESI-MS (m/z):399.1 (M+H)+，1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ=5.17(d,1H,CH),4.27～3.76(m,5H,CH2CHCH2),2.55～2.47(m,1H,CH),1.05(d,3H,CH3),0.96(d,3H,CH3)。