右美托咪定对顺式阿曲库铵肌松效应的影响

程 磊 刘 娜 邵贵骞 李恩有

右美托咪定是一种特异性较高的α2肾上腺素受体(α2AR)激动剂，具有镇静、镇痛和抗交感等作用，已广泛应用于临床[1，2]。目前关于右美托咪定对神经肌肉阻滞影响尚存在争议。有研究显示，右美托咪定可以增强罗库溴铵产生的肌松效应，同时也能延长维库溴铵的肌松持续时间[3,4]。但也有研究认为，右美托咪定对维库溴铵产生的肌松效应无明显改变[5]。

资料与方法

1.一般资料：经哈尔滨医科大学附属第一医院医学伦理学委员会批准，患者均在麻醉实施前签署知情同意书，采用随机字母表法选择ASAⅠ～Ⅱ级，择期行经鼻蝶窦垂体瘤切除术患者30例，患者年龄25～55岁，体重指数(BMI)18～28kg/m2。合并有肝脏、肾脏、呼吸和循环系统功能障碍、神经肌肉接头疾病、伴有房室传导阻滞的心律失常、药物或乙醇滥用史、过敏、贫血、哮喘、昏迷(GCS<15分)的患者均被排除在本研究之外。将患者随机分为3组，即右美托咪定Ⅰ组(DⅠ组)、右美托咪定Ⅱ组(DⅡ组)及生理盐水组(N组)，每组10例。

2.方法与指标：(1)麻醉方法：入室后，恒速输注液体至研究结束。在麻醉诱导前，所有患者均连接BIS监测仪和肌松监测仪。DⅠ组与DⅡ组均在麻醉诱导前15min给予0.5μg/kg右美托咪定；N组输注等容量生理盐水。①麻醉诱导：3组均给予舒芬太尼0.3μg/kg，TCI丙泊酚，初始靶浓度(CP)3.5μg/ml，待患者意识消失后调节肌松监测仪，采用TOF刺激模式，定标完成后给予顺式阿曲库铵0.15mg/kg，当TOF测得值为0，且BIS值<50时，经口明视气管插管，插管成功后，连接呼吸机行机械通气，术中使呼气末CO2分压(PETCO2)维持在25～35mmHg(1mmHg=0.133kPa)；②麻醉维持：3组患者均持续输注舒芬太尼0.003μg/(kg·min)，TCI丙泊酚，待TOF测得值为2时，开始以3μg/(kg·min)的初始速度持续输注顺式阿曲库铵维持肌松。术中以0.5μg/ml幅度增减丙泊酚的Cp，使BIS值维持在40±5；以0.5μg/(kg·min)幅度增减顺式阿曲库铵的输注速度，使TOF测得值维持在2～3。DⅠ组以0.17μg/(kg·h)(目标浓度为0.3ng/ml)的速度持续输注右美托咪定，DⅡ组以0.33μg/(kg·h)(目标浓度为0.6ng/ml)的速度持续输注右美托咪定；N组在相同时间内输注等容量生理盐水。全程监测无创血压(NBP)、心电图(ECG)、HR、脉搏血氧饱和度(SpO2)、PETCO2、尿量。当手术进行至修补硬膜时停用舒芬太尼、顺式阿曲库铵和右美托咪定，术毕时停用丙泊酚。手术结束后，清理呼吸道，待出现自主呼吸，达到拔管指征后拔除气管导管。当术中BIS值维持在40±5，且与手术操作无关时，若SBP高于术前基础值的20%静脉注射乌拉地尔10mg；若SBP低于术前基础值的20%静脉注射麻黄碱3mg；若HR<50次/分，则静脉注射阿托品0.3mg；若HR>100次/分，则给予静脉注射艾司洛尔10mg。(2)观察指标：记录患者的年龄、性别、BMI、基础心率、基础血压、手术时间；术中顺式阿曲库铵的平均用量(总用量/体重/输注时间)；起效时间(诱导时输注顺式阿曲库铵结束后至TOF测得值为0的时间)；25%TOFR恢复时间；75%TOFR恢复时间；90%TOFR恢复时间；恢复指数(TOF比值由25%恢复到75%的时间)；入室时(T0)，右美托咪定/生理盐水负荷量输注后(T1)，拔管前(T2)，拔管即刻(T3)，拔管后1(T4)、3(T5)、5(T6)、10(T7)min时SBP、DBP和HR。

结 果

1.3组患者一般情况的比较:由表1可见年龄、性别、BMI、基础心率、基础血压及手术时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 3组基本资料的比较

2.3组顺式阿曲库铵用量及药效监测情况:由表2可见顺式阿曲库铵平均用量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。顺式阿曲库铵起效时间、TOF比值恢复至25%、75%、90%的时间、恢复指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3.3组术中血流动力学变化:由表3、图1、图2可见DⅠ组和DⅡ组在T1～T7时SBP、DBP和HR与T0比较，差异无统计学意义(P>0.05)。N组T2～T7时SBP、DBP和HR与T0比较均表现为升高，但以HR和T3时DBP升高最为显著(P<0.05)。T2～T7时DⅠ组HR明显低于N组(P<0.05)，SBP和DBP 与N组比较虽有所降低，但无统计学意义(P>0.05)。

表2 3组顺式阿曲库铵用量及药效监测情况的比较

表3 3组患者术中血流动力学变化

图1 3组患者术中心率的比较

图2 3组患者术中血压的比较

4.3组患者不良反应的发生情况:DⅠ组与DⅡ组中各有1例患者出现心动过缓，给予阿托品进行处理，N组未使用(P>0.05)。N组中有2例患者出现高血压，给予乌拉地尔进行处理；有1例患者出现低血压，给予麻黄碱进行处理，DⅠ组与DⅡ组未使用(P>0.05)。

讨 论

右美托咪定作为高效能、高选择性的α2AR激动剂，其分布半衰期约6min，消除半衰期约2h (可乐定为6～10h)，效价是可乐定的3倍，药代动力学方面可预测性强于可乐定[1,6]。该药具有剂量依赖的镇静催眠作用，还具有镇痛、抗焦虑、抑制交感活性等药理作用[2]。

本研究中笔者发现两种剂量的右美托咪定使顺式阿曲库铵的起效时间分别缩短了大约24s和33s。这一结果虽然差异无统计学意义，但具有很重要的临床意义，这是因为肌松药的起效时间是快速诱导插管的主要决定因素[7]。

有研究认为α2AR激动剂对神经肌肉阻滞作用可以增强或没有明显改变[3～5]。本研究结果显示，不同剂量的右美托咪定对顺式阿曲库铵术中用量、TOF比值恢复至25%、75%、90%的时间、恢复指数、呼吸恢复时间、睁眼时间、拔管时间与对照组比较差异无统计学意义。笔者用以下可能的机制来解释这一研究结果：(1)右美托咪定引起血流再分布，Talke等[3]研究发现，输注临床剂量的右美托咪定后，罗库溴铵的血浆药物浓度增加并且T1值减少，同时也观察到在右美托咪定持续输注过程中，指尖血流量持续减少，全身血压持续增高。这一现象说明右美托咪定持续输注时可以引起外周血管收缩。右美托咪定也减少了肝脏、肾脏血流量，从而引起罗库溴铵的药代动力学发生改变，这也就是罗库溴铵血浆浓度增加的原因[8]。本研究使用的顺式阿曲库铵主要通过Hofmann方式消除，不依赖肝脏、肾脏功能进行代谢，所以右美托咪定对顺式阿曲库铵产生的神经肌肉阻滞作用几乎无影响[9,10]。这可能是本研究中最主要的机制。(2)与右美托咪定应用剂量有关，Narimatsu等[11]报道将远高于临床剂量的右美托咪定和可乐定分别用于活体大鼠，可使罗库溴铵神经肌肉阻滞作用增强，其作用机制并不是通过α2AR所介导的，而是可乐定和右美托咪定通过阻断突触后膜的N胆碱能受体来实现的，其认为临床剂量的可乐定和右美托咪定不会影响非去极化肌松药所产生的肌松作用。这可能就是出现本研究结果的原因之一。

Sen等[12]研究发现，右美托咪定可以抑制术中应激反应，维持血流动力学稳定，降低不良事件的发生率。右美托咪定的推荐负荷剂量为1μg/kg，10min内缓慢静注。但有研究显示，按此剂量或速度给药对患者心血管系统可产生不利影响[13]。因此，本研究选择负荷剂量为0.5μg/kg，15min内输注完毕，结果发现按此方法给药患者血流动力学较为稳定。拔管操作对气道可产生强烈刺激，加剧心血管反应，增加颅内压，甚至导致颅内再次出血，严重影响患者预后。因此，在神经外科手术中应让患者安全平稳地度过拔管期，以免发生意外及并发症。本研究中D Ⅰ 组拔管期间HR与D Ⅱ 组拔管期间HR和BP均明显低于对照组，且麻醉恢复时间均未见明显延迟，由此说明术中以0.17μg/(kg·h)的速度持续输注右美托咪定对拔管所诱发的应激反应抑制作用不明显，而术中以0.33μg/(kg·h)的速度持续输注可显著抑制伤害性刺激诱发的应激反应，有效控制拔管期间血流动力学的剧烈波动。

综上所述，在全凭静脉麻醉下的神经外科手术中，右美托咪定对顺式阿曲库铵用量及肌肉松弛效应无影响。