替格瑞洛对老年糖尿病合并陈旧性心肌梗死患者再缺血事件 发生的影响

周信子 蔡林 王小飞

(天津市第一中心医院老年内科，天津 300192)

因为存在潜在的动脉粥样硬化，既往心肌梗死人群更可能发生大血管的动脉粥样硬化血栓形成从而导致脑梗死，因此这类人群能够从强化抗栓治疗中获益〔1〕。糖尿病患者发生动脉粥样硬化疾病的风险大大增加〔2〕。糖尿病合并陈旧心肌梗死患者为高风险人群，对于这类人群，不管是长期抗血小板治疗还是强化抗血小板治疗均能作为二级预防策略使患者获益。心肌梗死后使用双联抗血小板药物治疗超过1年的潜在获益尚未确定，尤其对于老年人群。替格瑞洛是一种P2Y12受体拮抗剂，对于急性冠脉综合征的有效性已经得到证实。本文观察替格瑞洛对老年糖尿病合并陈旧性心肌梗死患者再缺血事件发生的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 入选2013年1月至2016年12月天津市第一中心医院国际诊疗中心住院发生过心肌梗死的老年患者248例，其中132例患有糖尿病，116例无糖尿病病史，男158例，女90例，平均年龄(70.2±4.8)岁。纳入标准：①年龄>65岁；②心肌梗死症状持续>30 min；③胸痛发作后24 h内到达医院；④意图行急诊经皮冠脉介入术(PCI)者。排除标准：①在过去的30 d接受P2Y12受体拮抗剂治疗；②对氯吡格雷或替格瑞洛过敏者；③口服抗凝治疗者；④在过去的7 d使用过血小板Ⅱb/Ⅲa抑制剂；⑤既往有颅内出血史；⑥严重心肝肾功能不全者；⑦血流动力学不稳定者。

1.2研究方法 将入选者随机分成替格瑞洛组(45 mg，2次/d)124例和安慰剂组124例，所有患者常规服用拜阿司匹林75 mg，1次/d，至少随访12个月，平均随访(20±4.5)个月，其中有8例因无法坚持服用替格瑞洛脱落，随访率为96.77%。主要的有效终点事件包括不良心血管事件(心血管死亡，心肌梗死，脑梗死)，主要的安全终点为心肌梗死中溶栓大出血。依据患者病征给予调脂、抗凝、降糖等基础治疗，相关药物包括阿司匹林、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、胰岛素、他汀类药物等。

1.3观察指标 所有入组患者测量身高、体重，计算体重指数(BMI)，入院后8 h空腹抽取静脉血，观察低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、肌酐(Cr)、血浆凝血酶原时间(PT)、血小板聚集率(ADP)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌钙蛋白(TN)I。

1.4统计学方法 采用SPSS17.0软件进行t检验及χ2检验。

2 结 果

2.1替格瑞洛组和安慰剂组一般资料比较 替格瑞洛组和安慰剂组相比，两组年龄、性别、BMI、LDL-C、TC、Cr、PT、ADP、CK-MB、TNI差异均无统计学意义(P>0.05)。两组高血压、糖尿病、肾功能不全、既往脑梗死、吸烟史差异也无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 替格瑞洛组和安慰剂组一般资料比较

2.2糖尿病组和非糖尿病组一般资料比较 与非糖尿病组相比，糖尿病组年龄偏低，男性比例明显增高(均P<0.05)。其中BMI、LDL-C、TC、Cr、ADP、CK-MB、TNI值均较非糖尿病组显著增高，差异有统计学意义(均P<0.05)；高血压、既往心肌梗死、肾功能不全、脑卒中、近期吸烟病史比例均较非糖尿病组显著增高(均P<0.05)，见表2。

2.3各组有效性和安全性比较 与安慰剂组相比，糖尿病患者中一定剂量的替格瑞洛不良心血管事件的相对发生率显著降低(P<0.05)。与无糖尿病患者相比，糖尿病患者不良心血管事件的发生风险更高(P<0.05)。在糖尿病患者中，替格瑞洛使心血管病死亡率下降(P<0.05)。同时，糖尿病患者发生TIMI主要出血事件的风险并未明显增加，见表3。

表2 糖尿病组和非糖尿病组一般资料比较

表3 各组有效性和安全性比较〔n(%)〕

与安慰剂组糖尿病比较：1)P<0.05；与替格瑞洛组无糖尿病比较：2)P<0.05

3 讨 论

心肌梗死是心肌细胞一种不可逆的缺血性坏死改变，而2 型糖尿病(T2DM)患者心肌梗死的发生率要明显高于非 T2DM患者，血小板活性增高是导致这一现象的主要原因之一〔3〕。阿司匹林联合一种血小板P2Y12 受体拮抗剂的双联抗血小板药物治疗为急性心肌梗死治疗的基石，较单用阿司匹林获益更大。根据ASA指南推荐，急性冠脉综合征推荐使用P2Y12受体拮抗剂1年以降低缺血事件的发生。相反的是，使用双联抗血小板治疗超过1年的临床获益尚不可知。替格瑞洛是一种强效、可逆性结合P2Y12受体拮抗剂，已被证明在急性冠脉综合征患者长达1年中的疗效是优于氯吡格雷的〔4〕。血栓中炎症细胞的浸润抑制急性心肌梗死患者冠状动脉介入治疗术后的心肌灌注。已经证实，P2Y12受体在炎症细胞中有表达，且在炎症细胞激活与迁移中发挥关键作用。然而，P2Y12受体抑制剂对血栓中炎症细胞浸润的影响尚不清楚。

糖尿病患者是心脑血管疾病发病的高危人群，在常规降糖的基础上也需要加用降低心血管疾病发病风险的治疗。因此次要的选择是依从于一系列药物治疗〔5，6〕。在某种程度上，心血管获益主要是因为糖尿病患者的绝对获益。至少其中大部分获益是由于糖尿病患者的血小板活性增强引起的。李晓云等〔7〕通过评价替格瑞洛对ST段抬高型急性冠脉综合征合并糖尿病患者的心肌保护作用，得出在这类人群中替格瑞洛能有效改善心肌损伤，降低不良心血管事件发生率，且不增加出血风险。张劲松〔8〕也发现替格瑞洛治疗老年非ST段抬高型心肌梗死(NSTE)-急性冠脉综合征较氯吡格雷能更快降低机体炎症反应程度，保护心功能作用更明显。替格瑞洛是一种新型的P2Y12 受体拮抗剂，PLATO 研究表明替格瑞洛相较于氯吡格雷能改善急性冠脉综合征患者预后，在糖尿病亚组分析中，替格瑞洛表现出较高的抗血小板抑制率，相较于氯吡格雷能明显降低急性冠脉综合征病人的主要终点、全因死亡及支架内血栓形成发生率〔9〕。

在PEGASUS-TIMI 54研究中，在既往陈旧性心肌梗死目前平稳的患者中，与单用阿司匹林相比，加用替格瑞洛联合小剂量的拜阿司匹林能够降低主要不良心血管事件的发生，包括心血管和冠心病死亡率。因此目前建议应用替格瑞洛作为心血管疾病的二级预防〔10〕。Bonaca等〔11〕观察了在既往心肌梗死的患者中长期应用替格瑞洛潜在获益，将入组患者随机分为替格瑞洛90 mg,2次/d，60 mg，2次/d，安慰剂组，每组患者均服用小剂量的拜阿司匹林，结果发现与安慰剂组相比，两种剂量的替格瑞洛组主要有效终点事件的发生率均明显降低。而TIMI主要出血事件的发生率替格瑞洛组要高于安慰剂组。在既往心肌梗死超过1年的患者，使用替格瑞洛能够有效降低心血管死亡，心肌梗死或脑梗死的发生率，而增加主要出血风险。14 112例患者随机分为安慰剂组和替格瑞洛60 mg组，其中213例患者发生脑梗死；85%为缺血性脑梗死。总计18%的脑梗死为致命性的，另外有15%在1个月内发生中至重度致残。替格瑞洛有效地降低了脑梗死的发生率，尤其降低了缺血性脑梗死的发生率。一项荟萃分析对比了4项强化抗血小板治疗安慰剂对照试验，在44 816例患有冠状动脉疾病的老年患者中证实了缺血性脑梗死显著降低。既往心肌梗死是发生脑梗死的高危患者，接近1/3的人会导致致命性或中至重度致残。加用替格瑞洛60 mg，2次/d有效地降低了脑梗死的发生风险而不增加脑出血的风险而主要出血事件发生增加。在合并冠状动脉疾病的高危患者中，高强度的抗血小板治疗不仅仅能够降低冠状动脉事件的风险，同时能够有效降低脑梗死的发生率。

本研究在观察中同样发现，加用小剂量替格瑞洛联合阿司匹林能够降低既往发生过心肌梗死患者的心血管再发生风险。

研究证实，无论存在何种程度的无症状动脉粥样硬化的患者，包括既往心肌梗死，发生动脉粥样硬化脑梗死的风险显著增加，据估计在既往心肌梗死患者中脑梗死的年发生率约为1.4%〔12，13〕。因而在既往心肌梗死的患者中强化抗血小板治疗获益可能会降低，而真正引起降低的是近期冠状动脉事件的发生。

对于患者而言，观察附加获益在降低脑梗死的发生率具有明显的应用指征，在临床治疗上应权衡患者的总体风险及其获益。总之，经过长期临床随访发现，不管是60 mg，2次/d还是90 mg，2次/d的替格瑞洛均能使心血管死亡事件、心肌梗死和脑卒中的发生率降低。在本研究中使用小剂量45 mg，2次/d的替格瑞洛联合拜阿司匹林使老年患者再发生缺血事件的概率降低且不增加出血风险，对于老年人群而言安全且有效。但因样本量偏少，将来更进一步的研究应该观察患有糖尿病而未发生心肌梗死的患者能否从使用替格瑞洛和(或)阿司匹林中得到心血管疾病的获益。